Organisch oberflächentechnisch hergestellte mesoporöse Silica-Nanopartikel steuern die Freisetzung von Quercetin durch pH-Stimuli

Aug 06, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 20661 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Die Kontrolle der vorzeitigen Freisetzung hydrophober Arzneimittel wie Quercetin über physiologische Bedingungen hinweg bleibt eine Herausforderung, die in den letzten Jahren die Entwicklung intelligenter und reaktionsfähiger Arzneimittelträger motiviert. In dieser vorliegenden Arbeit wurde über eine Oberflächenmodifikation von mesoporösen Silica-Nanopartikeln (MSN) durch eine funktionelle Verbindung berichtet, die sowohl Amine (als positiv geladene Gruppe) als auch Carboxylgruppen (negativ geladene Gruppe) enthält, nämlich 4-((2-Aminoethyl)amino)-4- Oxobut-2-ensäure (AmEA), hergestellt über einen einfachen mechanochemischen Ansatz. Der Einfluss der MSN-Oberflächenmodifikation auf physikalische, strukturelle und morphologische Merkmale wurde mittels TGA, N2-Adsorption-Desorption, PSA-Zeta, SEM und TEM bewertet. Die BET-Oberfläche von AmEA-modifiziertem MSN (MSN-AmEA) betrug 858,41 m2 g−1 mit einer Porengröße von 2,69 nm, was eine hohe Konzentration von Quercetin aufnehmen könnte, die 118 % höher ist als die von MSN. Darüber hinaus wurde die kolloidale Stabilität von MSN-AmEA erheblich verbessert, was durch ein hohes Zeta-Potenzial insbesondere bei pH 4 im Vergleich zu MSN angezeigt wird. Im Gegensatz zu MSN kann MSN-AmEA die durch den pH-Wert ausgelöste Quercetinfreisetzung dank der Anwesenheit der funktionellen Gruppen, die eine stellungsabhängige Wechselwirkung haben, besser steuern und kann daher die Quercetinfreisetzung vollständig steuern, wie in der DFT-Studie dargelegt. Daher bestätigte die kontrollierte Freisetzung von Quercetin über MSN-AmEA seine Fähigkeit, als intelligentes Arzneimittelabgabesystem zu fungieren.

Quercetin (Que), 3,3′,4′,5,7‐Pentahydroxyflavon (C15H10O7), ist eine der potenziellen Nahrungsverbindungen, die als natürliches polyphenolisches Flavonoid in verschiedenen Gemüse- und Obstsorten sowie in pflanzlichen Lebensmitteln vorkommt. und Getränke1,2. Diese Verbindung verfügt über ein breites Spektrum an biologischen Aktivitäten, insbesondere gegen Krebs bei verschiedenen Hochrisikokrebsarten wie Brust-, Dickdarm-, Bauchspeicheldrüsen-, Leber-, Lungen-, Prostata-, Blasen-, Magen-, Knochen-, Blut-, Gehirn-, Gebärmutterhals-, Augenkrebs usw.3 ,4. Aufgrund seiner dosisabhängigen Wirkung entfaltet diese Verbindung bei niedrigen Konzentrationen eine antioxidative Wirkung, ruft jedoch aufgrund ihrer prooxidativen Funktionen bei hohen Konzentrationen chemotherapeutische Wirkungen hervor5. Bei einer bestimmten Konzentration könnte Quercetin die Proliferation reduzieren, Apoptose induzieren und den mitotischen Prozess über verschiedene Wege wie PI3K/Akt, MAPK oder sogar durch Bindung an PDK36,7 hemmen. Leider weist diese Verbindung eine geringe Wasserlöslichkeit auf, wodurch ihre Bioverfügbarkeit verringert wird. Daher wurden in früheren Studien intelligente Polysaccharide8,9,10, liposomale Ladungen11,12, kohlenstoffbasierte Partikel13 und anorganische Nanopartikel14,15,16 entwickelt, um das Problem anzugehen. Die Rolle des Wirkstoffträgers besteht darin, sicherzustellen, dass das Quercetin die Zielzellen erreicht, und so die Wirksamkeit der Behandlung zu verbessern. Darüber hinaus sollte die Ladung in der Lage sein, hohe Konzentrationen an Quercetinmolekülen zu speichern, die anschließend ihre chemotherapeutische Wirkung verstärken. Unter den genannten Arzneimittelträgern eignen sich mesoporöse Siliciumdioxid-Nanopartikel aufgrund ihrer porösen und gerüstartigen Beschaffenheit zum Einschließen hoher Arzneimittelkonzentrationen.

Mesoporöse Silica-Nanopartikel (MSN) haben aufgrund ihrer Eigenschaften, wie einstellbare Partikel- und Porengröße, wohldefinierte und starre poröse Struktur und Gerüst, hohes Verhältnis von Oberfläche zu Volumen, angereichert mit Hydroxylgruppen, große Aufmerksamkeit als potenzieller Wirkstoffträger erhalten Modifikation und biokompatibel17. Diesem Nanomaterial gelingt es jedoch nicht, die Arzneimittelfreisetzung zu kontrollieren, was zu Ineffizienz und unwirksamen Krankheitsbehandlungen führt18. Daher ist eine weitere Modifikation von entscheidender Bedeutung, um die Mängel dieses Materials zu beheben. Xu et al.14 entwickelten Poly(2-(diethylamino)ethylmethacrylat)-modifizierte Silica-Nanopartikel mittels photoinduzierter Atomtransfer-Radikalpolymerisation, die eine pH-kontrollierte Wirkstofffreisetzung zeigten, die durch eine höhere Wirkstoffkonzentration bei pH 5,5 als bei pH 7,4 angezeigt wird. In einer anderen Untersuchung verwendeten Chen et al.19 mit Polydopamin beschichtete hohle mesoporöse Silica-Nanopartikel (HMS), um eine kontrollierbare Wirkstofffreisetzung durch pH-Stimuli zu erreichen. Der kontrollierte Freisetzungsmechanismus basierte auf dem Selbstabbau von Polydopamin unter sauren Bedingungen, was dazu führte, dass bei pH 6,5 mehr als 40 % des Arzneimittels freigesetzt wurden, während es bei pH 7,4 nur 25,63 % waren. Andere Forscher verwendeten auch funktionelle Polymere auf Aminobasis wie Polyethylenimin20, Polypeptide21, Chitosan22 usw., um intelligente Funktionen für Arzneimittelverabreichungssysteme zu entwickeln. Trotz ihrer Fähigkeit zur kontrollierten Freisetzung induziert die Oberflächenmodifikation von MSN durch Polymersubstanzen von Natur aus einen Porenblockierungseffekt, der sich auf eine Verschlechterung der Textureigenschaften, eine Vergrößerung der Partikelgröße und auch auf Toxizitätsprobleme auswirkt. Darüber hinaus ist die Komplexität des mehrstufigen Syntheseverfahrens, einschließlich Polymersynthese, Oberflächenaktivierung von Nanopartikeln, Polymerisation oder Polymerkonjugation und Reinigung, ebenfalls eines der Hindernisse, die in einigen Fällen mit unsicheren toxischen Substanzen und dem Verlust von Arzneimitteln während der Herstellung einhergehen . Daher stellt die schnelle und einfache Oberflächenfunktionalisierung von MSN in diesem Forschungsbereich immer noch eine Herausforderung dar.

Die Beteiligung von Organosilan an der Oberflächentechnik von MSN könnte das Problem der vorzeitigen Freisetzung der MSN-Arzneimittelträgerplattform gefährden. Die organischen Einheiten auf der Oberfläche von Organosilan-modifiziertem MSN fungieren als Torwächter bei der Kontrolle der Freisetzung von Arzneimittelmolekülen über Licht23, pH-Wert24, Ultraschall25, thermische26, Redox27 und andere Reize, die sukzessive die therapeutische Wirksamkeit verbessern. Darüber hinaus bietet diese Art von Nanoträgern biologisch abbaubare Eigenschaften, die durch organische funktionelle Gruppen unter bestimmten biologischen Bedingungen verliehen werden26,28. Zuvor haben wir Amino-basiertes Organosilan als Oberflächenmotive von Kern-Schale-Fe3O4@MSN-Nanopartikeln hergestellt, die das durch pH29 ausgelöste Freisetzungsverhalten von Curcumin kontrollierten. Das Vorhandensein solcher Aminmotive auf Nanopartikeloberflächen unterdrückt die Arzneimittelfreisetzung unter künstlichen physiologischen Bedingungen (~ 10 %), während in einer künstlichen Krebsumgebung mehr Arzneimittel innerhalb von Nanopartikeln entweichen (49,12 %). Alswieleh et al. untersuchten die Fähigkeit zur Wirkstoffbeladung und -freisetzung von drei verschiedenen funktionellen Gruppen von Organosilanen (wie Aminen, Thiol und Sulfonat), die entlang interner MSN-Poren verankert sind. Sie fanden heraus, dass die MSN-haltige Sulfonatgruppe eine höhere Wirkstoffbeladungseffizienz aufweist, während das entweder durch Amine oder Sulfonatgruppen modifizierte MSN eine kontrollierte Freisetzungsfunktion über die pH-Stimuli aufweist30. In einer anderen Studie wurden multifunktionale Gruppen, bestehend aus tertiären Aminen und Carboxylgruppen, mithilfe einer mehrschichtigen Synthesemethode erfolgreich auf den MSN-Oberflächen eingeführt und zeigten ein mehrfach reagierendes Verhalten (enzymatisch, Glutathion und pH-empfindlich)31. Das Vorhandensein von Carbonsäuren und Aminen auf der Oberfläche von MSN imitierte eine zwitterionartige Struktur, die bei einer Änderung der Umgebung von negativ geladen zu positiv geladen oder umgekehrt wechselte. Dies führt zur Freisetzung von Medikamenten, die gezielt auf die Krebsumgebung abzielen. Diese Strategie erfordert jedoch mehrere Schritte bei der Synthese von Nanopartikeln, die sich auf die Vergrößerung der Nanopartikel und die Erzeugung von mehr chemischem Abfall auswirken. Daher hat unser Ansatz ein einfaches, schnelles und einfaches Protokoll zur Konstruktion der Oberfläche von MSN entwickelt, das eine Thiol-En-Klickreaktion umfasst, um sowohl Amine als auch Carboxylgruppen nicht nur auf MSN-Oberflächen, sondern auch auf den Porenkanälen bereitzustellen.

Diese vorliegende Arbeit demonstriert die Machbarkeit der MSN-Oberflächentechnik durch Einbeziehung des Thiol-En-Klick-Chemie-Ansatzes zur Einführung von Aminen und Carboxylmotiven zur Steuerung des Quercetin-Freisetzungsverhaltens. Das molekulare Motiv, das wir 4-((2-Aminoethyl)amino)-4-oxobut-2-ensäure (AmEA) nannten, wurde einfach durch Mechanochemie hergestellt und weiter an der Thiol-angereicherten MSN-Oberfläche angedockt. Wie wir vermuteten, hatte die modifizierte MSN (MSN-AmEA) eine höhere effektive Wirkstoffbeladung und konnte die Wirkstofffreisetzung besser kontrollieren als die ursprüngliche MSN, was einen positiven Einfluss auf unseren Ansatz verkündete. Diese Studie diskutiert auch die kinetische Freisetzung von Quercetin, um seinen Freisetzungsmechanismus aus Nanopartikeln darzustellen, der auch durch die DFT-Studie unterstützt wird.

Tetraethylorthosilicat (TEOS 98 %), Mercaptopropyltrimethoxysilan (MPtMS), Ammoniumhydroxid (NH4OH), Azobisisobutyronitril (AIBN 12 Gew.-% in Aceton) und Dimethylformamid (DMF) wurden von Sigma-Aldrich bezogen. Maleinsäureanhydrid, Ethylendiamin, Hexadecyltrimethylammoniumbromid (HtAB), Ethanol und Methanol waren im Handel von Merck erhältlich. Quercetin-Dehydrat (C15H10O7∙2H2O) wurde von Solarbio bezogen. Reinstwasser wurde vom Integrated Laboratory der Universitas Sebelas Maret erworben. Der PBS-Puffer wurde durch Auflösen von NaCl (8 g, Merck), KCl (0,2 g, Merck), Na2HPO4 (1,44 g, Merck) und KH2PO4 (0,24 g, Merck) in 1000 ml entionisiertem Wasser hergestellt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von HCl (Mallinckrodt) und NaOH (Merck) eingestellt.

Die Synthese der AmEA-Verbindung wurde durch Modifizierung des in früheren Arbeiten beschriebenen Verfahrens durchgeführt32,33. Kurz gesagt, Maleinsäureanhydrid (1,961 g, 0,019 Mol) wurde zu feinem Pulver zerkleinert. Anschließend wurde Ethylendiamin (1,201 g, 0,019 mol) tropfenweise zugegeben und 30 Minuten lang gründlich mit Mörtel und Pastell gemahlen. Es wurde eine klebrige, feuchte Textur erhalten und 24 Stunden lang gealtert. Anschließend wurde das Produkt mit einer Mischlösung aus hochreinem Wasser und Ethanol (1:1 v/v) gewaschen, bei milder Temperatur langsam eingedampft, um eine viskose Lösung zu ergeben, und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die gelblichen, blütenartigen Kristalle wurden gewonnen, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Verbindung war 4-((2-Aminoethyl)amino)-4-oxobut-2-ensäure (bezeichnet als AmEA).

Mesoporöse Silica-Nanopartikel wurden mithilfe der Sol-Gel-Methode synthetisiert. Typischerweise wurde HtAB (0,78 g, 2,14 mmol) in einer Mischlösung aus 21,6 ml entionisiertem Wasser und 3,4 ml Ethanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von TEA (53 µL, 0,0004 mmol). Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 60 °C im Silikonölbad gerührt. Anschließend wurden 2 ml TEOS langsam zugegeben und 2 Stunden lang unter milden Rührbedingungen gehalten. Das MSN wurde durch Zentrifugation gesammelt und mehrmals mit entionisiertem Wasser gewaschen. Die HtAB-Vorlage wurde durch die Rückflussmethode entfernt, gefolgt von unserer vorherigen Arbeit18.

Die Funktionalisierung von MSN erfolgte in zwei Schritten. Der erste Schritt war die Silylierung, um die Thiolgruppen auf den MSN-Oberflächen einzuführen. Der zweite Schritt war eine Thiol-En-„Klick“-Reaktion. Kurz gesagt wurden 0,5 g MSN in 25 ml Toluol durch 10-minütige Ultraschallbehandlung dispergiert. Dann wurden 150 µL MPtMS hinzugefügt und 20 Minuten lang mit Ultraschall behandelt. Die Reaktion wurde durch 16-stündiges Erhitzen der Mischung unter Rückfluss fortgesetzt. Das silylierte MSN (s-MSN) wurde durch Zentrifugation gesammelt, nacheinander mit frischem Toluol, Ethanol und entionisiertem Wasser gewaschen und anschließend durch Lyophilisierung getrocknet. Das getrocknete s-MSN wurde in 20 ml entionisiertem Wasser dispergiert, gefolgt von der Zugabe von 705 µL AIBN. Anschließend wurden der Suspension 0,08 g AmEA zugesetzt. Die Reaktion wurde 6 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre und UV-Bestrahlung mit 365 nm gehalten. Anschließend wurde das Produkt mit entionisiertem Wasser gewaschen und mit einer Gefriertrocknungsmaschine getrocknet. Das funktionalisierte Produkt wurde als MSN-AmEA bezeichnet.

Das Quercetin wurde durch eine langsame Verdampfungsmethode sowohl auf MSN als auch auf MSN-AmEA geladen. Quercetin (10 mg) wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Dann wurden Nanopartikel mit einem Verhältnis von 3:1 w/w zur Quercetinlösung gegeben und durch Ultraschall dispergiert. Die Mischung wurde leicht gerührt, bis das Ethanol vollständig verdampft war. Die Quercetin enthaltenden Nanopartikel (Que@MSN oder Que@MSN-AmEA) wurden mit entionisiertem Wasser gewaschen und in der Gefriertrocknungsmaschine getrocknet. Die Wirksamkeit der Adsorption wurde durch Dispergieren von 5 mg Quercetin enthaltenden Nanopartikeln in 5 ml Ethanol bewertet. Der Überstand wurde gesammelt und die Absorption mit einem UV-Vis-Spektrophotometer bei 372 nm gemessen. Die Adsorptionswirksamkeit (AE) wurde als die wirksame Menge an Arzneimitteln definiert, die auf Nanopartikel geladen wurden, und wurde nach Gleichung (1) berechnet. (1). Anschließend kann die Adsorptionskapazität jedes Nanopartikels nach Gleichung berechnet werden. (2)

Dabei sind C und Ce die anfänglichen bzw. unbeladenen Konzentrationen (enthalten im Überstand nach dem Waschen) von Quercetin. mQ (mg) und mD (g) sind das Gewicht von Quercetin und Wirkstoffträger.

Die Freisetzungsstudie wurde unter zwei pH-Bedingungen des PBS-Puffers durchgeführt, nämlich pH 7,4 und 4,0, was die physiologische Mikroumgebung und die Mikroumgebung von Krebszellen repräsentiert. Etwa 5 mg jedes Nanopartikels, das Quercetin enthielt, wurden in 10 ml PBS-Lösung getaucht und bei 120 U/min geschüttelt. Nach einer bestimmten Zeit (1, 2, 4, 8, 16, 24 Stunden und danach alle 12 Stunden) wurde etwa 1 ml Überstand für die UV-Vis-Messung gesammelt. Anschließend wurde der Probe 1 ml frische PBS-Lösung zugesetzt, um die entnommene Lösung zu ersetzen. Das aus Nanopartikeln freigesetzte Quercetin wurde durch Messung der Absorption der Lösung bei 377 nm quantifiziert. Anschließend wurde die Konzentration von Quercetin anhand der Kalibrierungskurve bestimmt (ergänzende Abbildung S1). Die Freisetzung von Quercetin aus Nanopartikeln wurde mit Gl. berechnet. (3).

wobei C die Menge an Quercetin ist, die an das System abgegeben wird (mg·L−1); V ist das Volumen des Systems (L); Qe ist die Quercetin-Adsorptionskapazität von Nanopartikeln (mg g−1) und m ist die Masse der Quercetin enthaltenden Nanopartikel (g).

Die kinetische Freisetzung von MSN und MSN-AmEA wurde anhand der kinetischen Freisetzungsmodelle nullter Ordnung, erster Ordnung, Ritger-Peppas und Higuchi untersucht. Die Versuchsdaten wurden unter Verwendung einer entsprechenden nichtlinearen Gleichung gemäß Gl. angepasst. (4) (nullte Ordnung), Gl. (5) (erste Ordnung), Gl. (6) (Ritger-Peppas) und Gl. (7) (Higuchi)34.

Mt und Minf sind kumulative Arzneimittelfreisetzungen zum Zeitpunkt t bzw. im Gleichgewicht. F ist der Anteil der Arzneimittelfreisetzung zum Zeitpunkt t. n ist der Diffusionsexponent. k0, k1, kRP und kH sind die kinetischen Freisetzungsratenkonstanten von Modellen nullter Ordnung, erster Ordnung, Ritger-Peppas- und Higuchi-Modellen.

Funktionelle Gruppen der Probe wurden mittels FTIR (Fourier Transform Infra-red) IR Prestige-21 Shimadzu analysiert. Die Probe wurde mit einem KBr-Pellet erfasst und im Bereich von 4000–400 cm−1 mit einer Auflösung von 4 cm−1 gescannt.

Das 1H-NMR von AmEA wurde mit dem Nuclear Magnetic Resonance (NMR) Modell Bruker AV300 aufgezeichnet. Die AmEA-Verbindung wurde zur Analyse in 0,5 ml D2O verdünnt.

Die Morphologie der Probe wurde mittels Rasterelektronenmikroskopie (SEM) und Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) beobachtet. Die Nanopartikel wurden auf Kohlenstoffband geklebt und vor der SEM-Messung mithilfe einer Schleuderbeschichtungsmaschine mit Ruthenium beschichtet. Die SEM-Bilder wurden mit dem Field Emission SEM (FESEM) Modell Hitachi S-4800 aufgenommen. Für die TEM-Messung wurden die Proben (ca. 5 mg in 1 ml Ethanol) im Ultraschallbad vorbehandelt. Etwa 10 μl wurden auf ein Cu-Gitter getropft und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Bilder wurden mit dem TEM-Modell JEOL-JEM 2100 mit einer Beschleunigungsspannung von 200 kV aufgenommen.

Die N2-Adsorptions-Desorptions-Isotherme wurde mit dem Surface Area Analyzer (SAA) Quantachrom Nova e1600 bei einer Entgasungstemperatur von 180 °C untersucht. Vor der Messung wurden die Nanopartikel über Nacht bei 100 °C im Ofen getrocknet. Für diese Messung wurden etwa 20 mg Nanopartikel verwendet und 4 Stunden lang mit N2-Gasen entgast.

Die thermischen Eigenschaften von Nanopartikeln wurden mit einem thermogravimetrischen Analysator (TGA) und einem Differentialscanningkalorimeter (DSC) mit dem Modell STA Lineises PT-1600 analysiert. Die TGA-Daten wurden im Temperaturbereich von 20–600 °C mit einer Heizgeschwindigkeit von 10 °C pro Minute aufgenommen.

Die hydrodynamischen Eigenschaften von Nanopartikeln wurden mit dem Partikelgrößenanalysator (PSA) Modell Malvern Zetasizer charakterisiert. Die Nanopartikel wurden vor der Messung in PBS-Puffer (Konzentration 50 mM) suspendiert.

Das molekulare elektrostatische Potential (MEP) von Quercetin- und MSN-AmEA-Oberflächeneinheiten wurde durch den DFT-B3LYP-Ansatz mit der Austausch-Korrelations-Funktion und dem Basissatz von 6–31 g** ermittelt. Der Dichteradius wurde auf den Wert r = 0,00135,36 eingestellt. Die Visualisierung der optimierten Geometrie und MEP erfolgte durch Chimera 1.1237. Die Wechselwirkung von MSN-AmEA-Oberflächeneinheiten und Quercetin wurde mithilfe von Gaussian 09 berechnet, wobei die Quercetinstruktur aus der Materialbank (CID 5280343) übernommen und mithilfe der DFT-Methode mit dem Basissatz 6-31g** optimiert wurde. Die MSN-AmEA-Oberflächeneinheiten und Quercetin wurden in einem Abstand von 2–2,5 Å von den aktiven Gruppen jeder Verbindung angenähert. Die Si-O-Gruppen auf dem MSN-AmEA waren starr eingestellt, während andere Gruppen flexibel waren. Die Berechnung wurde mit der DFT-Methode mit Basissatz 6-311G** durchgeführt und die Position jeder Verbindung variiert.

Die Neuroblastomzellen wurden in DMEM-Medium (mit 10 % FBS) in einer Platte mit 12 Vertiefungen 24 Stunden lang in 5 % CO2, 95 % Luft bei 37 °C kultiviert. Anschließend wurde der kultivierten Zelle das FITC-markierte MSN und MSN-AmEA (in DMEM-Medium) zugesetzt, um eine Endkonzentration von 0, 1, 10 und 100 µg mL−1 zu erreichen. Die mit Nanopartikeln behandelten Zellen wurden erneut 4 Stunden lang inkubiert und dann mit 4 % Paraformaldehyd fixiert. Nach 20-minütiger Inkubation wurde die Zelle mit PBS gewaschen und dann 10 Minuten lang mit 0,2 % Triton-X behandelt. Anschließend wurde DAPI (5 µg mL−1) zur Fixierungszelle gegeben, um den Zellkern zu markieren. Die Nanopartikel enthaltenden Zellen wurden dann mit einem Fluoreszenzmikroskop an DAPI- und FITC-Kanälen analysiert.

Der Lebensfähigkeitstest wurde unter Verwendung des Alamar-Blue-Protokolls durchgeführt. Kurz gesagt, die Neuroblastomzellen wurden 24 Stunden lang in einer Platte mit 96 Vertiefungen kultiviert. Anschließend wurden MSN, MSN-AmEA und Que@MSN-AmEA zu der kultivierten Zelle gegeben und erneut für weitere 24 Stunden inkubiert. Das Alamarblau (10 µl) wurde in die 96-Well-Platte mit den mit Nanopartikeln behandelten Zellen (90 µl) gegeben und 4 Stunden lang behandelt. Anschließend wurde die Absorption (570 nm) der Lösung mit einem ELISA-Reader gemessen. Die Zelllebensfähigkeit jedes Nanopartikels wurde gemäß Gl. berechnet. (8).

Die AmEA-Verbindung wurde durch eine einfache Amidierungsreaktion synthetisiert, die durch den mechanochemischen Ansatz erleichtert wurde. Abbildung 1(i) veranschaulicht die chemische Synthese der aus Maleinsäureanhydrid und Ethylendiamin abgeleiteten AmEA-Verbindung. Die Zugabe von Ethylendiamin sollte aufgrund der exothermen Reaktion vorsichtig und langsam erfolgen. In dieser Studie verwendeten wir ein Molverhältnis von 1:1, um sicherzustellen, dass nur AmEA-Produkte ohne dimere Nebenprodukte gebildet wurden. Das AmEA hat einen hellgrünen, blütenähnlichen Kristall, der unter dem optischen Mikroskop beobachtet wird (siehe Abb. 1a). Die chemische Struktur von AmEA wurde durch FTIR- und 1H-NMR-Charakterisierungen bestätigt, wie in Abb. 1b bzw. ergänzender Abb. S2 dargestellt. Strukturell weist die AmEA-Verbindung Hydroxyl-, Amin-, Carboxyl- und Vinylgruppen auf. Diese funktionellen Gruppen können mithilfe der FTIR-Analyse identifiziert werden. Beispielsweise ist der Peak bei 1672 cm−1 mit der C=O-Streckschwingung verbunden. Unterdessen entsprechen die Banden bei 3431 und 3280 cm-1 der symmetrischen und asymmetrischen N-H-Streckschwingung des primären Amins, während das sekundäre Amin bei 3074 cm-1 zu finden ist, was mit der O-H-Streckschwingung überlappt. Die Bande bei 1591 cm−1 ist der charakteristische Peak für die Streckschwingung der C=C-Bindung. Wir haben auch das 1H-NMR dieser Verbindung analysiert, wie in der ergänzenden Abbildung S2 gezeigt. Die Daten zeigen Peaks bei einer chemischen Verschiebung von 6,29 ppm (d, J = 12,2 Hz, 1H) und 6,04 (d, J = 12,1 Hz, 1H), was ein Protonensignal eines typischen Z-Isomers an der C=C-Bindung zeigt. Signale wurden auch bei einer chemischen Verschiebung von 3,53 ppm (t, 2H) und 3,16 ppm (t, 2H) gefunden, die den Protonensignalen bei − CH2 in der Nähe der Amidbindung und − CH2 in der Nähe von primären Aminen entsprechen. Basierend auf den 1H-NMR-Daten weist die AmEA-Verbindung ein Isomerengemisch (E- und Z-Form) auf. Wir haben jedoch keine Reinigung durchgeführt, da beide Isomere nach der Thiol-En-Reaktion das gleiche Produkt ergeben, wie in Abb. 2a dargestellt. Aufgrund seiner funktionellen Gruppen hat die AmEA-Verbindung einen Vorteil bei der Anreicherung von MSN-Oberflächeneinheiten, um die Leistung der Arzneimittelspeicherung oder -freisetzung zu verbessern. Die Vinylgruppe erleichtert eine chemische Konjugation an die MSN-Oberflächen über eine Thiol-En-Klickreaktion. Unterdessen spielen die Amin- und Carboxylatgruppen eine entscheidende Rolle bei der Unterstützung der chemischen Wechselwirkung mit Quercetin, die sich auf die Beladungs- und Freisetzungsleistung des Nanoträgers auswirkt38.

(a) Schemasynthese und Foto der AmEA-Verbindung (erstellt mit ChemDraw Professional Version 20.0.0.41, https://www.cambridgesoft.com/Ensemble_for_Chemistry/ChemOffice/ChemOfficeProfessional). (b) FTIR-Spektren von MAH-, EDA- und AmEA-Verbindungen.

(a) Abbildung: Die Synthese von MSN-AmEA über die Thiol-En-„Klick-Chemie“ bestand aus der MSN-Synthese mithilfe der Sol-Gel-Methode, der Silylierung von MSN zur Einführung einer Thiolgruppe und chemisch konjugiertem AmEA durch die Thiol-En-Reaktion. Das Schema stellt auch die plausible Wechselwirkung zwischen Quercetin und MSN-AmEA durch Wasserstoffbrückenbindung dar (erstellt mit ChemDraw Professional Version 20.0.0.41, https://www.cambridgesoft.com/Ensemble_for_Chemistry/ChemOffice/ChemOfficeProfessional). (b) FTIR-Spektren von MSN und MSN-AmEA weisen auf eine erfolgreiche AmEA-Konjugation auf MSN-Oberflächen hin. (c) TGA- und DSC-Kurven (eingefügter Kasten) von MSN-AmEA zeigen einen zusätzlichen zweistufigen Abbau, der einem exothermen thermischen Abbau unterliegt.

Die plausible chemische Reaktion, die bei der Oberflächenfunktionalisierung über eine Thiol-En-Reaktion auftritt, wurde in Abb. 2a vorgeschlagen. Das MSN wurde durch die einfache Sol-Gel-Methode erhalten und unter Verwendung einer Organosilanverbindung mit Thiolendgruppen weiter silyliert. Diese Thiolgruppen ermöglichen es dem MSN, über die Thiol-En-„Klick“-Chemie chemisch mit der Vinylgruppe von AmEA zu reagieren. Dieser Ansatz war eines der leistungsstarken und vielseitigen Werkzeuge für die nichtkatalytische Bildung von Heteroatombindungen und führte zu einer hohen Atomökonomie, einem einfachen Syntheseweg und einer relativ hohen Reaktionsgeschwindigkeit, dem sogenannten „grünen“ Protokoll39. Unter UV-Bestrahlung und weiteren thermischen Lyseansätzen wurde die Thiolgruppe in ein Thiylradikal umgewandelt, was durch den AIBN-Radikalinitiator40,41 unterstützt wurde. Durch diese Form lässt sich AmEA leicht an MSN-Oberflächen konjugieren, indem die C=C-Bindung durch die gemeinsame Nutzung von Elektronen (Bildung eines Radikals) geöffnet und weiter kovalent mit dem Thiylradikal gebunden wird, was zur C-S-Bindung führt. Schließlich wird eine andere Seite des C-Radikals durch ein Protonenradikal terminiert, um eine Struktur zu bilden, wie in Abb. 2a dargestellt. Die reichhaltigen funktionellen Gruppen über MSN-AmEA verbessern möglicherweise die Fähigkeit dieser Materialien, mit Quercetin zu interagieren, wodurch die Beladungsmenge erheblich verbessert wird. Im Folgenden untersuchten wir die chemischen und physikalischen Eigenschaften von MSN und MSN-AmEA.

Die vorläufige Studie mittels FTIR-Messung ergab, dass die Thiol-En-Klickreaktion erfolgreich auf die Oberflächenfunktionalisierung von MSN angewendet wurde. Abbildung 2b zeigt FTIR-Spektren von MSN und MSN-AmEA, die eine signifikante Veränderung zeigen, die visuell in beiden Spektren beobachtet werden konnte. Ein breiter Peak bei etwa 3420 cm−1 in den MSN-FTIR-Spektren ist die für die Hydroxylgruppe typische Absorptionsbande. Dieser Peak wurde auch in den MSN-AmEA-FTIR-Spektren mit einer leichten Verschiebung auf etwa 3445 cm−1 gefunden. Darüber hinaus ist der Peak breiter, was wahrscheinlich auf den Beitrag der N-H-Streckschwingungen zurückzuführen ist, die von der AmEA-Struktur herrühren. Darüber hinaus werden in den MSN-AmEA-Spektren auch neue Peaks bei etwa 1706 cm−1 und 1642 cm−1 gefunden, die mit der C=O-Streckschwingung bzw. der N-H-Biegeschwingung verbunden sind. Die charakteristischen C=C- und S-H-Schwingungen wurden in den FTIR-Spektren von MSN-AmEA nicht gefunden, was darauf hindeutet, dass alle Vinylgruppen vollständig mit Thiolgruppen reagiert hatten, die eine C-S-Bindung bildeten. Diese Bindung kann leicht mit der FTIR-Technik unterschieden werden, bei der ein neuer schwacher Peak bei 702 cm−1 ein charakteristischer Peak der C-S-Streckschwingung ist42. Daher stützten diese vorläufigen Daten die plausible Struktur von MSN-AmEA, die in Abb. 2a dargestellt ist.

Abbildung 2c zeigt die TGA- und DSC-Profile von MSN und MSN-AmEA. Beim MSN gibt es nur eine Abbaukurve, die zu Beginn der Messung bis etwa 110 °C eingeleitet wird. Dieses Abbauprofil war der Verlust von Wassermolekülen, die entweder auf der Oberfläche oder in den Porenkanälen von MSN eingeschlossen waren. Etwa 18 % des Wassermolekülverlusts wurden im MSN quantifiziert, wie durch TGA beobachtet, das eine endotherme Reaktion durchläuft, wie aus DSC-Daten hervorgeht (eingefügter Kasten in Abb. 2c). Es wird häufig festgestellt, dass das poröse Material auf Siliciumdioxidbasis eine gute thermische Stabilität aufweist, was sich darin zeigt, dass oberhalb von 200 °C bis 600 °C keine Zersetzung auftritt, was auch von Oboudatian und Safaei-Ghomi43 festgestellt wurde. Im Gegensatz dazu weist die MSN-AmEA drei Abbauprofile auf, die in Abb. 2c deutlich zu erkennen sind. Der erste Abbau ist der Verlust von 23 % der Wassermoleküle. Der Massenverlust an Wassermolekülen in MSN-AmEA war höher als in MSN, was mit der Anwesenheit polarer funktioneller AmEA-Gruppen wie Amine und Carboxylgruppen in Verbindung gebracht werden könnte. Diese Einheiten erleichtern die Wasserstoffbindung an Wassermoleküle und verbessern so die Hydrophilie von Nanopartikeln44. Folglich wurde mehr Wasser in der Oberfläche oder in den inneren Poren eingeschlossen. Der zweite und dritte Abbau, der über 340 °C auftrat, war mit dem Abbau von AmEA-Molekülen verbunden, die sich chemisch an Nanopartikeloberflächen konjugierten, gefolgt von der thermischen Zersetzung der gesamten MPtMS-Kette in der letzten Stufe45. Bei beiden handelte es sich um exotherme Reaktionen, wie aus der DSC-Kurve hervorgeht. Das Vorhandensein dieser zusätzlichen zwei Abbauprofile lässt darauf schließen, dass entweder die Silylierung oder die chemische Konjugation von AmEA an der MSN-Nanostruktur erfolgreich erreicht wurde.

Die Morphologie von MSN und MSN-AmEA wurde mittels SEM und TEM beobachtet und das Ergebnis ist in Abb. 3 zu sehen. Das MSN hat eine gleichmäßige kugelförmige Nanostruktur mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 95,17 ± 23,89 nm, wie in Abb. 3a dargestellt. In der Tiefe war die poröse Struktur von MSN geordnet und göttlich geformt, wobei die zylindrischen Kanäle durch TEM-Messung beobachtet wurden, wie in Abb. 3c bestätigt. Der Einfluss der Oberflächenmodifikation auf die morphologische Struktur von MSN kann experimentell in Abb. 3b, d beobachtet werden. Es wurde festgestellt, dass die Nanopartikel beschichtet und zusammengefügt zu sein scheinen, was zu einem Anstieg der Partikelgröße auf 145,41 ± 58,38 nm führte. Darüber hinaus sieht die poröse Struktur von MSN-AmEA verstopft aus, die zylindrische Form ist jedoch immer noch erkennbar. Dies lässt darauf schließen, dass die Silylierung nicht nur auf der Oberfläche der Nanopartikel, sondern auch in den Porenkanälen stattfand. Die Silylierung von MSN führt zur Bildung eines Siloxannetzwerks durch eine Polykondensationsreaktion, die zum Auftreten miteinander verbundener Partikel führt. Tatsächlich ist die Kontrolle dieses Phänomens ziemlich schwierig, aber in manchen Fällen kann dies durch die Begrenzung der Konzentration der Organosilanverbindung erreicht werden. Dies führt jedoch zu einem Defekt der Oberflächenfunktionsgruppe, bei der einige Stellen keine aktiven Funktionsgruppen aufweisen und ihre Wechselwirkung mit den Arzneimittelmolekülen einschränken, wodurch die Beladungseffizienz verringert wird. Daher bleibt diese Technik eine Herausforderung für zukünftige Arbeiten.

REM-Bilder von (a) MSN und (b) MSN-AmEA, das eingefügte Kästchen mit roter und blauer Diagrammfarbe zeigt die Partikelgrößenverteilung von Nanopartikeln an. TEM-Bilder von (c) MSN und (b) MSN-AmEA. Das Siloxannetzwerk aus Organosilanverbindungen, die mit dem kugelförmigen MSN verbunden sind, wird durch TEM beobachtet.

Die Textureigenschaften von MSN und MSN-AmEA wurden mithilfe von N2-Adsorptions-Desorptions-Isothermen und dynamischen Lichtstreuungsmethoden bewertet. Abbildung 4a zeigt die Hystereseschleife und die Porengrößenverteilung von MSN und MSN-AmEA. Im Allgemeinen werden beide Nanopartikel als Typ IV mit einer Hysterese nahe H1 klassifiziert, was mesoporöse Materialien mit zylindrischer Porenstruktur widerspiegelt. Diese Daten stimmten gut mit der TEM-Messung überein, die die zylindrischen Porenkanäle der Nanopartikel zeigte. Die BET-Oberfläche von MSN betrug 1038,53 m2 g−1 mit einem Porenvolumen und einer durchschnittlichen Porengröße von 1,61 cm3 g−1 bzw. 3,09 nm. Die Oberflächenmodifikation von Nanopartikeln hingegen verringerte die BET-Oberfläche, das Porenvolumen und die durchschnittliche Porengröße, wie in Tabelle 1 dargestellt. Die vorherige TEM-Analyse ergab, dass die Oberfläche von MSN-AmEA von einem Polysiloxannetzwerk bedeckt war. Dies führte zu einem Porenblockierungseffekt, der es dem N2 erschwerte, auf seine Porenkanäle zuzugreifen18,29. Darüber hinaus trug auch die Zunahme der Partikelgröße zu diesem Problem bei. Das Organosilan unterliegt einer Polykondensation unter Bildung von Si-O-Si-Netzwerken und könnte die Nanopartikel verbinden, was zu einer Vergrößerung der Partikelgröße führt. Beim Vergleich der Größe beider Nanopartikel weist MSN-AmEA eine größere Partikelgröße als MSN auf, was zu einer kleineren BET-Oberfläche führt. Allerdings ähnelt das Adsorptions-Desorptions-Isothermen-Hysteresemuster von MSN-AmEA dem von MSN, was auf seine zylindrische poröse Eigenschaft hinweist.

(a) N2-Adsorptions-Desorptions-Isotherme (das eingefügte Kästchen stellt die Porengrößenverteilung dar), (b) Zetapotential und (c) hydrodynamische Partikelgröße von MSN und MSN-AmEA.

Um die Oberflächenladungen und die hydrodynamische Partikelgröße von Nanopartikeln unter PBS-Puffer bei pH 7,4 und 4,0 zu bewerten, wurde in dieser Studie die DLS-Messung durchgeführt, wie in Abb. 4b, c dargestellt. Diese Messungen sind vor In-vitro- oder In-vivo-Untersuchungen sehr wichtig, um zu rechtfertigen, ob die Nanopartikel sinnvoll eingesetzt werden können. Das MSN hat einen negativen Zetapotentialwert, der negative Oberflächenladungen anzeigt, sowohl unter pH-Wert 7,4- als auch unter 4,0-PBS-Bedingungen. Das Zetapotential von MSN beträgt −29,7 mV bei pH 7,4. Allerdings lag der Wert nahe am isoelektrischen Punkt (− 5,3 mV) bei pH 4,0. Dies lässt auf eine gute Suspensionsstabilität von MSN bei pH 7,4 schließen, neigt jedoch unter sauren Bedingungen aufgrund der Unterdrückung der elektrischen Doppelschicht durch Änderung des Ladungsgleichgewichts zur Koaleszierung. In vielen Fällen weist MSN aufgrund der Si-(OH)-Gruppen tatsächlich eine negative Oberflächenladung auf. Dieser Zustand ist für biomedizinische Zwecke, insbesondere für Arzneimittelverabreichungssysteme, leider nicht wünschenswert. Die Silanolgruppen haben ungünstig mit Membranlipiden und Plasmaproteinen interagiert und könnten daher deren Struktur zerstören und Toxizität verursachen46. Daher wird diese Oberflächenmodifikation durch die Konstruktion der MSN-Oberflächenfunktionsgruppe dazu genutzt, die Oberflächenladungen zu ersetzen und die Biokompatibilität des MSN zu verbessern. Durch das Einbringen von AmEA auf die Oberflächen der Nanopartikel wurde die Nettooberflächenladung sowohl bei pH-Werten von 7,4 als auch bei pH-Werten von 4,0 positiver ausgetauscht. Das Zetapotential von MSN-AmEA beträgt bei pH 7,4 + 28,8 mV und steigt auf + 40,6 mV bei pH 4,0, wodurch es im kolloidalen System äußerst stabil ist. Wir sind erwartungsgemäß mit diesen Ergebnissen zufrieden, da die positive Oberflächenladung von Nanopartikeln durch die Internalisierung durch die Zellmembran über eine positiv-negative elektrostatische Wechselwirkung eine bessere Zellaufnahme ermöglicht als Nanopartikel mit negativer Oberflächenveränderung47. Daher glauben wir, dass die MSN-AmEA durch Biokompatibilitäts- und Toxizitätsprobleme beeinträchtigt werden kann.

Die hydrodynamische Partikelgrößenverteilung von MSN und MSN-AmEA ist in Abb. 4c dargestellt. In dieser Studie haben wir die Dispergiermedien nicht optimiert, sondern direkt die PBS-Lösung verwendet, um die hydrodynamische Größe unserer Materialien zu verstehen. Der PBS-Puffer wurde unter zwei pH-Bedingungen hergestellt, die den physiologischen Zustand (pH 7,4) und die saure Umgebung (pH 4,0) nachahmen. Unter physiologischen Bedingungen liegen beide hydrodynamischen Partikelgrößen von MSN und MSN-AmEA nahe an der SEM-Messung, die 107,99 nm (PDI = 0,23) bzw. 167,33 nm (PDI = 0,45) beträgt. Die polydisperse hydrodynamische Partikelgrößenverteilung von MSN wurde jedoch bei pH 4,0 angezeigt, was durch das Vorhandensein von zwei Peaks mit dem PDI-Wert von 0,97 angezeigt wurde. In diesem Zustand fanden wir den MSN-Niederschlag nach der DLS-Messung, der seine kolloidale Instabilität zum Ausdruck brachte, was durch den niedrigen Zeta-Potentialwert (nahe Null) belegt wurde. Im Gegensatz dazu wurde dieses Phänomen bei MSN-AmEA nicht gefunden, bei dem die hydrodynamische Partikelgröße bei beiden pH-Bedingungen nahezu gleich war. Bei pH 4,0 hat das MSN-AmEA eine hydrodynamische Partikelgröße von 178,49 nm mit einem PDI von 0,36. Unter diesen Bedingungen wurde kein Niederschlag beobachtet, der den Wert des Zetapotentials beeinträchtigte und eine hohe kolloidale Stabilität widerspiegelte.

Die Adsorptionsstudie wurde mithilfe der Methode der langsamen Verdunstung durchgeführt, um die Beladungskapazität der Arzneimittelträger zu maximieren. Die Quercetin-Moleküle wurden gezwungen, an Wirkstoffträgern zu adsorbieren, und es wurde erwartet, dass sie diffundieren und ihre gesamten porösen Strukturen ausfüllen. Es wurde festgestellt, dass die effektive Adsorption von MSN etwa 45,48 % (Qe = 136,54 mg g-1) betrug und sich nach der Manipulation (MSN-AmEA) auf etwa 97,52 % (Qe = 297,45 mg g-1) verdoppelte. Die hohe Adsorption von Quercetin in MSN-AmEA ist auf das Vorhandensein von Aminen und Carboxylgruppen zurückzuführen, die die Wechselwirkung mit den Arzneimittelmolekülen über Wasserstoffbrückenbindungen oder elektrostatische Wechselwirkungen erleichtern, wie in Abb. 5a10 dargestellt. Um diese Daten zu untermauern, führten wir auch eine DFT-Analyse durch, indem wir Oberflächeneinheiten von MSN-AmEA mit Quercetinmolekülen interagierten. Interessanterweise sorgen sowohl Amine als auch Carboxylgruppen für eine gute Wechselwirkung mit Quercetinmolekülen, die im nächsten Abschnitt ausführlicher beschrieben wird. Basierend auf diesem Ergebnis sind wir zuversichtlich, dass unser Ansatz zur Entwicklung der MSN-Oberfläche der beste Weg ist, ihre Ladeeffizienz optimal zu verbessern.

Die pH-abhängige Eigenschaft von MSN und MSN-AmEA wurde durch In-vitro-Arzneimittelfreisetzung in der PBS-Lösung untersucht, die physiologische und saure Umgebungsbedingungen nachahmt. Es wurden zwei PBS-Puffer mit unterschiedlichen pH-Werten hergestellt, nämlich pH 7,4 und 4,0, um das Verhalten der Quercetin-Arzneimittelfreisetzung zu simulieren. Abbildung 5b zeigt das kumulative Freisetzungsprofil von Quercetin im Zeitverlauf aus Que@MSN- und Que@MSN-AmEA-Proben. Das bloße MSN hat eine relativ hohe kumulative Quercetinfreisetzung von 46,35 % bei pH 7,4, sinkt jedoch auf 27,22 % bei pH 4,0. Dem Ergebnis zufolge war die Gleichgewichtsfreisetzung von Quercetin aus MSN bei pH 7,4 fast doppelt so hoch wie im sauren Zustand. Die Freisetzung von Arzneimitteln hängt von den Oberflächeneigenschaften des Trägers ab. Die MSN haben negative Oberflächenladungen bei pH 7,4 und ihr Zetapotential liegt nahe am IEP bei pH 4,0. Abstoßungskräfte zwischen negativen Oberflächenladungen von MSN und mit Hydroxylgruppen angereichertem Quercetin induzierten die stoßartige Freisetzung von Quercetin in das wässrige System.

(a) Das Schema veranschaulichte den Ladevorgang von Que auf MSN-AmEA und wie sie möglicherweise interagierten, außerdem die Darstellung von Que, das aus Nanopartikeln bei pH 7,4 und 4,0 freigesetzt wurde (erstellt mit ChemDraw Professional Version 20.0.0.41, https:// www.cambridgesoft.com/Ensemble_for_Chemistry/ChemOffice/ChemOfficeProfessional). (b) Die kumulativen Freisetzungsprofile von Que@MSN und Que@MSN-AmEA bei pH 7,4 und pH 4,0.

Die Oberflächentechnik von MSN steuert das Freisetzungsverhalten von Quercetin über den pH-Wert, wie in Abb. 5b dargestellt. Bei einem pH-Wert von 7,4 wurde eine geringe Konzentration an Quercetin (unter 5 %) kumulativ freigesetzt, was auf ein verzögertes Freisetzungsprofil hinweist. Unterdessen zeigte das Profil bei pH 4,0 eine anhaltende Freisetzung, bei der bis zu 72 Stunden lang kein Plateau beobachtet wurde. Die kumulative Freisetzung von Quercetin aus MSN-AmEA bei pH 4,0 beträgt etwa 40,45 % und nimmt im Laufe der Zeit schrittweise zu. Dies ist wahrscheinlich auf das Vorhandensein von Aminen und Carboxylgruppen auf der Oberfläche von MSN-AmEA zurückzuführen, die den Freisetzungsmechanismus von Quercetin steuern. Laut Zetapotentialmessung weist MSN-AmEA sowohl bei pH 7,4 als auch bei 4,0 positive Ladungen auf, was die elektrostatische Wechselwirkung (Anziehung oder Abstoßung) mit Quercetin als Funktion des pH-Werts beeinflusst. Quercetin durchläuft aufgrund seiner phenolischen OH-Gruppen an den Positionen 3 und 7 eine Dissoziation, die durch die Erhöhung des pH-Werts, etwa −48,1 ± 1,2 mV bei pH 7, zu mehr negativ geladenen Spezies führt, wie von Zembyla et al.48 festgestellt. Das negativ geladene Quercetin kann führen zu einer starken elektrostatischen Wechselwirkung mit positiv geladenem MSN-AmEA, was zur Freisetzung einiger Quercetinmoleküle bei pH 7,4 führt. Allerdings werden Quercetinmoleküle im sauren Zustand protoniert, was ihre Wechselwirkung beeinträchtigt. Die Wechselwirkung zwischen protoniertem Quercetin und positiv geladenem MSN-AmEA kann Abstoßungskräfte hervorrufen, die im Laufe der Zeit zu einer anhaltenden Freisetzung von Quercetin führen.

Quercetin dient als natürliche Flavonoidverbindung als Antikrebsmittel. Eine Studie von Hashemzaei et al. berichtete über die Fähigkeit von Quercetin, die Apoptose von Krebszellen zu induzieren. Sie fanden heraus, dass der IC50-Wert von Quercetin, das eine Toxizität gegenüber der MCF-7-Krebszelle auslöst, für die Behandlungsdauer von 24 Stunden bei etwa 105,4 ± 5,2 µM lag49. Unsere Studie ergab, dass die kumulative Freisetzung von Quercetin aus MSN-AmEA nach 24 Stunden etwa 29 % betrug, was 142,7 µM entspricht. Daher hat dieses Material eine vorteilhafte Wirkung als Arzneimittelträger zur Behandlung von Krebszellen.

Um den Freisetzungsmechanismus von Quercetin aus den Nanoträgern besser zu verstehen, wurde die kinetische Freisetzungsstudie durchgeführt. Wir haben vier kinetische Freisetzungsmodelle angewendet, nämlich Modelle nullter Ordnung, erster Ordnung, Ritger-Peppas- und Higuchi-Modelle, um den Freisetzungsmechanismus von Quercetin aus Nanopartikeln zu untersuchen. Abbildung 6a–d zeigt die passenden Quercetin-Freisetzungsdaten bei pH 7,4 und pH 4,0 mit den kinetischen Freisetzungsmodellen18. Die Ergebnisse, einschließlich der kinetischen Geschwindigkeitskonstante k, des Diffusionsexponenten n und des Korrelationskoeffizienten R2, wurden in Tabelle 2 zusammengefasst. Dementsprechend sind die Quercetin-Freisetzungsdaten beider Nanopartikel, entweder bei pH 7,4 oder pH 4,0, am besten an das Ritger-Peppas-Modell angepasst im Vergleich zu anderen Modellen basierend auf den R2-Werten. Beispielsweise beträgt der Ritger-Peppas-R2-Wert für MSN bei pH 7,4 0,928 und ist damit höher als bei Higuchi (0,8918), erster Ordnung (0,8164) und nullter Ordnung (0,7562). Dies weist darauf hin, dass der Quercetin-Freisetzungsmechanismus dem Ritger-Peppas-Modell folgt. Dieses Modell beschreibt zwei Fälle, die zur Bestimmung des bioaktiven Freisetzungsmechanismus verfolgt werden könnten. Es handelt sich um die Ficksche Diffusion (Fall I) und die Nicht-Ficksche Diffusion (einschließlich Fall II, anomaler Transport und Superfall II), die vom Wert von n abhängt. Der n-Wert beider Nanopartikel bei allen pH-Bedingungen zeigt n < 0,43, was auch als Fickian-Diffusionsfreisetzungsmechanismus für den Fall polydisperser kugelförmiger Materialien angesehen werden kann50. Wie in Tabelle 2 angegeben, ist die kinetische Geschwindigkeitskonstante kRP von MSN höher als die von MSN-AmEA (außer bei pH 4,0, wo kRP AmEA > MSN), was darauf hinweist, dass die Diffusionsrate von Quercetin aus MSN schneller war als die von MSN-AmEA. Dieser Zustand kann aus folgenden Gründen erklärt werden: (i) Strukturell hat das MSN wohlgöttliche zylindrische Porenstrukturen und ihre Größe ist größer als die von MSN-AmEA. Die Porengröße beeinflusst, wie von Li et al.51 erläutert, die Freisetzungsrate von in Nanopartikeln eingeschlossenen Arzneimitteln, wobei die größere Porengröße die Grenzen der an die PBS-Umgebung abgegebenen Arzneimittel minimiert und so die Freisetzungsrate erhöht; (ii) Das Vorhandensein einer Defektstruktur entlang der Porenkanäle von MSN-AmEA, die durch das Wachstum des Siloxannetzwerks verursacht wird (Abb. 3d), könnte zur Verzögerung der Quercetin-Diffusion beitragen und somit die Diffusionsgeschwindigkeitskonstante verringern. (iii) die elektrostatische Wechselwirkung von AmEA-Einheiten mit Quercetin könnte die Diffusionsrate verlangsamen. Allerdings war die kinetische Freisetzungsrate von MSN-AmEA bei pH 4,0 etwas höher als die von MSN, was die ausgelöste Freisetzungseigenschaft dieser Materialien bestätigte. Die Quercetin-Freisetzungsrate wurde unter einem pH-Wert von 7,4 unterdrückt, war jedoch in einer Umgebung mit einem pH-Wert von 4,0 erhöht.

Nichtlineares Anpassungsdiagramm der Quercetin-Freisetzungsdaten aus Nanopartikeln bei pH 7,4 und 4,0 mit den kinetischen Freisetzungsmodellen (a) nullter Ordnung, (b) erster Ordnung, (c) Ritger-Peppas und (d) Higuchi.

In diesem Bericht wurde ein rechnerischer Ansatz, insbesondere die Berechnung des molekularen elektrostatischen Potentials (MEP), durchgeführt, um die Lokalisierung sowohl nukleophiler als auch elektrophiler Stellen zu untersuchen. Es kann zur Bewertung intermolekularer Wechselwirkungen52 verwendet werden. Diese Studie ist ein praktischer Deskriptor zur Bestimmung der elektronischen Dichte, um die Stellen für nukleophil-elektrophile Angriffsstellen vorherzusagen53. In dieser Studie wurde der MEP von Quercetin und der AmEA-Einheit unter Verwendung des B3LYP/6-31G(d,p)-Basissatzes in Gaussian0954 berechnet. Die Visualisierung der Ergebnisse wurde mit Chimera37 und Avogadro55 erreicht. Das in Abb. 7a,b dargestellte Ergebnis zeigt einen dreidimensionalen elektrostatischen Nettoeffekt, der durch die rote Farbe angezeigt wird, die den teilweise elektronegativen Teil von Molekülen (nukleophile Stellen) darstellt, während der blaue Bereich die elektrophile Stelle darstellt. Die MEP-Karte von Quercetin (Abb. 7a und ergänzende Abb. S3a) zeigt die mögliche starke elektronegative Ladungsdichte an, die am Sauerstoffatom an der C=O-Gruppe (O4-Position) liegt. Unterdessen kann der stark elektrophile Bereich (blauer Teil) am elektropositiven Wasserstoffatom an den Positionen O6 und O5 der Hydroxylgruppen unterschieden werden. Ähnlich wie im Quercetin-Fall zeigt das MEP der AmEA-Einheiten zwei starke nukleophile Stellen an der Carbonylgruppe an O1 und O2 (ergänzende Abbildung S3b). Das durch die blaue Farbe von AmEA angezeigte positive elektrostatische Potential wird durch Stickstoffatome (N1 und N2, aber positiver in N2) und auch durch Wasserstoffatome der Carboxylatgruppe an der O3-Position (die aufgrund des niedrigen pKa ~ 5 leicht H+ bilden) dargestellt ). Basierend auf dieser Berechnung kann es weiter zur elektrostatischen Wechselwirkung zwischen Quercetin- und AmEA-Einheiten durch nukleophil-elektrophile Wechselwirkungen verwendet werden.

MEP-Analyse von (a) Quercetin und (b) Oberflächengruppeneinheiten von MSN-AmEA (erstellt mit UCSF Chimera Version 1.12, https://www.cgl.ucsf.edu/chimera/index.html). (c) DFT-Modell der Wechselwirkung zwischen Quercetin und MSN-AmEA-Oberflächeneinheiten an der Gruppenposition –COOH (MQ-4 und MQ-8) und –NH2 (MQ-11 und MQ-12).

Wir haben zunächst die AmEA-Quercetin-Komplexe mit allen möglichen Wasserstoffbrückenbindungen (intra- oder intermolekulare Bindungen) nach den MEP-Daten (elektrophile-nukleophile elektrostatische Wechselwirkung) modelliert und berechnet, wie in Abb. 7c dargestellt (die gesamte Wechselwirkung ist in zu finden). Ergänzende Abbildungen S5 und S6). Die Wechselwirkungsenergie und die Wasserstoffbrückenbindungslänge aller Komplexe sind in der Ergänzungstabelle S2 dargestellt. Abbildung 7c zeigt das ausgewählte komplexe Modell mit der höchsten und niedrigsten Wechselwirkungsenergie entweder an der Position der Carboxylgruppe oder der Amingruppe. Wie erwartet kam es zu einer starken Wasserstoffbrückenbindungswechselwirkung zwischen der hoch nukleophilen Stelle von Quercetin (C=O als elektronenreich) und den hoch elektrophilen Stellen von AmEA (primäre Amine und Hydroxylgruppe als Protonendonor). Beispielsweise beträgt die Wechselwirkungsenergie des MQ-4-Komplexes − 22,8447 kcal mol−1, was stärker ist als bei anderen Komplexen, was unter anderem auf eine günstige und starke Wechselwirkung schließen lässt. Dies ist auf die doppelte intermolekulare Wasserstoffbrückenbindung zwischen AmEA- und Quercetinmolekülen zurückzuführen, bestehend aus C=O2∙∙∙H−O2 (1,89 Å, Wasserstoffbrückenbindungswinkel, q = 152,26°) und O3−H∙∙∙O4=C ( 1,83 Å, q = 171,77°). Im Vergleich dazu hat MQ-8 eine schwache Energiewechselwirkung, etwa − 7,2914 kcal mol−1, da nur ein intermolekularer Wasserstoff O3−H∙∙∙O3−H (AmEA-Que) an der stark elektrophilen Stelle von AmEA und Medium beteiligt ist nukleophile Stelle von Quercetin mit einer Wasserstoffbrückenbindungslänge von 1,98 Å (q = 165,61). Die Amingruppen tragen auch zur intermolekularen Wasserstoffbrückenbindung zu den Quercetinmolekülen bei. Ähnlich wie bei den Komplexen MQ-4 und MQ-8 hängt die Wechselwirkungsenergie von AmEA an der Aminposition mit Quercetin auch von deren Position ab. Die Wasserstoffwechselwirkung zwischen dem H-Atom an der N2-Position von AmEA (stark elektrophil) und dem O2 von Quercetin (mittel nukleophil) unter Bildung des MQ-11-Komplexes hat eine Wechselwirkungsenergie von etwa − 5,6205 kcal mol−1. Andererseits zeigt der MQ-12-Komplex eine stärkere Wechselwirkung als der MQ-11-Komplex, der − 16,4992 kcal mol−1 aufweist, da das AmEA zwei Stellen (sowohl elektrophile als auch nukleophile) für die intermolekulare Wasserstoffbrückenbindungswechselwirkung mit Quercetin bereitstellt ( C=O1∙∙∙H−O2 und N2−H∙∙∙O4=C mit einer Wasserstoffbrückenbindungslänge von 1,89 Å bzw. 2,43 Å.

Dementsprechend impliziert diese Studie eine relativ sehr stabile Wechselwirkung von Quercetin innerhalb von MSN-AmEA-Nanopartikeln, die eine sehr geringe Leckfreisetzung unter neutralen Bedingungen sowie eine hohe Beladungskapazität unterstützt. Sowohl die funktionellen Carboxylat- als auch die Amingruppen der AmEA-Einheiten spielen eine entscheidende Rolle bei der Verhinderung der vorzeitigen Freisetzung von Quercetin unter normalen Bedingungen. Dies lässt sich anhand der berechneten Wechselwirkungsenergie von 13 in dieser Studie optimierten komplexen Modellen erkennen. Daher ist die Einführung multifunktionaler Gruppen auf den MSN-Oberflächen eine vorteilhafte Strategie zur Überwindung von Problemen bei der Arzneimittelabgabe (Beladungskapazität und vorzeitige Freisetzung).

Wir haben eine vorläufige In-vitro-Studie unserer Nanopartikel durchgeführt, um deren Zellaufnahme und Zytotoxizität gegenüber Krebszellen zu bewerten. In dieser Studie verwendeten wir Neuroblastum-Krebszellen als Modell und behandelten sie mit MSN, MSN-AmEA und Quercetin-beladenem MSN-AmEA. Abbildung 8 zeigt das fluoreszenzmikroskopische Bild einer Neuroblastom-Krebszelle, die mit MSN in einer Konzentration von 1 µg mL-1 bis 100 µg mL-1 und MSN-AmEA (100 µg mL-1) behandelt wurde. Die Daten zeigen, dass bei einer Konzentration von 100 µg mL-1 sowohl MSN als auch MSN-AmEA von den Zellen aufgenommen werden können. Daher haben wir diese Konzentration zur Untersuchung der Lebensfähigkeit von MSN-AmEA-Nanopartikeln verwendet, die Quercetin enthalten.

Fluoreszenzmikroskopische Bilder von Neuroblastomzellen, die mit verschiedenen Konzentrationen von FITC-markiertem MSN und MSN-AmEA behandelt wurden.

Abbildung 9 zeigt die Zelllebensfähigkeit von Neuroblastomen, die mit MSN, MSN-AmEA und Que@MSN-AmEA behandelt wurden. Sowohl MSN als auch MSN-AmEA weisen eine hohe Zelllebensfähigkeit auf, etwa 90,84 % bzw. 87,86 %. Dies weist darauf hin, dass beide eine geringe Toxizität aufweisen. Allerdings war die Zelllebensfähigkeit von MSN-AmEA, das Quercetin in Konzentrationen von 10, 20, 40 und 80 µM enthielt, deutlich verringert. Es wurde festgestellt, dass die Zelllebensfähigkeit von 10, 20 und 40 µM Que@MSN-AmEA über 50 % lag, bei einer Konzentration von 80 µM jedoch 42,87 %. Basierend auf diesem Ergebnis bestätigten wir die Antikrebsaktivität von Quercetin, das in MSN-AmEA geladen wurde.

Der Lebensfähigkeitstest von Neuroblastomzellen, die mit MSN (100 µg mL−1), MSN-AmEA (100 µg mL−1) und Que@MSN-AmEA behandelt wurden, enthielt Quercetin in einer Konzentration von 10, 20, 40 und 80 µM für 24 Stunden.

In dieser Arbeit stellten wir erfolgreich MSN her und wurden durch die Einführung einer funktionellen AmEA-Verbindung, die sowohl Amine als auch Carboxylgruppen enthielt, durch den Thiol-En-Klick-Chemie-Ansatz weiter chemisch modifiziert. Die Modifikation von Nanopartikeln zeichnete sich durch eine einfache Charakterisierung mittels funktioneller Gruppen- und Thermogravimetrieanalyse mittels FTIR bzw. TGA aus. Das Vorhandensein funktioneller Verbindungen in der MSN-Nanostruktur veränderte die morphologischen und strukturellen Eigenschaften ihres Ursprungs nicht wesentlich. Allerdings verringerte die Oberfläche von MSN, die mit einem Siloxannetzwerk beschichtet und teilweise miteinander verbunden war, die BET-Oberfläche von 1038,53 m2 g−1 auf 858,41 m2 g−1. Darüber hinaus wurde aufgrund dieses Phänomens die Porengröße der Nanopartikel kleiner, was darauf hindeutet, dass die funktionelle Verbindung entlang der MSN-Porenkanäle gebunden ist. Dank AmEA wurde die effektive Adsorptionskapazität von Nanopartikeln gegenüber der Quercetin-Verbindung um etwa 118 % deutlich gesteigert. Darüber hinaus wurde das kontrollierte Arzneimittelfreisetzungsverhalten von Que@MSN-AmEA durch den pH-Wert ausgelöst, wobei unter einer künstlichen Krebsumgebung mehr Arzneimittel freigesetzt wurden als unter physiologischen Bedingungen. Der In-vitro-Zelltest bestätigte außerdem, dass die Nanopartikel eine gute Zellaufnahme und Zytotoxizität gegen Neuroblastom-Krebszellen aufweisen. Es wurde festgestellt, dass das MSN-AmEA mit 80 µM eine Zelllebensfähigkeit von etwa 42,87 % aufwies. Daher wird die Oberflächenmodifikation von MSN durch AmEA durch die Thiol-En-„Klick-Chemie“-Strategie als einer der wirkungsvollsten Wege zur Herstellung von funktionellem Material für ein intelligentes Arzneimittelabgabesystem vorgeschlagen. Um seine intelligente Funktion zu verbessern, werden wir in unserer zukünftigen Arbeit ein gezieltes Molekül, zum Beispiel ein durch αvβ3-Integrin erkanntes Peptid, auf die Oberflächen der Nanopartikel einbringen, um die therapeutische Wirksamkeit zu erhöhen. Hoffentlich führt die Kombination dieser funktionellen Verbindungen (AmEA und spezifisches Peptid zur selektiven Bindung an den überexprimierten Integrinrezeptor) zu einer leistungsstarken Plattform für die Krebsbehandlung.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel [und seinen ergänzenden Informationsdateien] enthalten.

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Referenzen herunterladen

Der Autor möchte der Universitas Sebelas Maret für die Unterstützung dieser Forschung durch das Hibah-Programm Penelitian Kolaborasi Indonesia (Nr. 514/UN27.21/HK/2020) danken. OAS und FRW danken Prof. Mamoru Koketsu für seine Hilfe während des Gastforschungsprogramms des International Office der Universitas Sebelas Maret. OAS dankt außerdem Aisyah Fajrin für ihre Unterstützung bei der Herstellung der AmEA-Verbindung.

Masterstudiengang Chemie, Fakultät für Mathematik und Naturwissenschaften, Sebelas Maret University, Jl. Ir. Sutami 36A, Surakarta, 57126, Indonesien

Ozi Adi Saputra & Windy Ayu Lestari

Department of Chemical Engineering, College of Engineering, National Taiwan University, No. 1, Section 4, Roosevelt Rd, Da'an District, Taipei, 10617, Taiwan, ROC

Ozi Adi Saputra

Institut für Chemie, Sinica Academy, Nr. 128, Abschnitt 2, Academy Rd, Bezirk Nangang, Taipei, 11529, Taiwan, Republik China

Ozi Adi Saputra

Sustainable Chemical Science and Technology, Taiwan International Graduate Program, Academia Sinica, Nr. 128, Sec. 2, Academia Rd, Nangang District, Taipei, 11529, Taiwan, Republik China

Ozi Adi Saputra

Fachbereich Chemie, Fakultät für Mathematik und Naturwissenschaften, Sebelas-Maret-Universität, Jl Ir. Sutami 36A, Surakarta, 57126, Indonesien

Viardi Kurniansyah, Witri Wahyu Lestari und Fajar Rakhman Wibowo

Abteilung für Chemie und Biomolekularwissenschaften, Fakultät für Ingenieurwissenschaften, Universität Gifu, Gifu, 501-1193, Japan

Takashi Sugiura

Abteilung für Anorganische und Physikalische Chemie, Forschungszentrum für Nanowissenschaften und Nanotechnologie, Zentrum für Katalyse und Reaktionstechnik, Institut Teknologi Bandung, Jl. Ganesha Nr. 10, Bandung, 40132, Indonesien

Rino R. Freiheit

Fakultät für Pharmazie, Gadjah Mada University, Sekip Utara, Yogyakarta, 55281, Indonesien

Ronny Martin

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OAS schrieb den Originalentwurf, FRW überprüfte und redigierte den Entwurf, OAS und FRW konzipierten einen Forschungsrahmen, OAS, WAL, AF und VK führten Experimente durch, OAS, VK und TS erfassten Daten, OAS und VK analysierten Daten, FRW, WWL, RRM und RM überwachte die Forschung. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Fajar Rakhman Wibowo.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Saputra, OA, Lestari, WA, Kurniansyah, V. et al. Organisch oberflächentechnisch hergestellte mesoporöse Silica-Nanopartikel steuern die Freisetzung von Quercetin durch pH-Stimuli. Sci Rep 12, 20661 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-25095-4

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Eingegangen: 02. Juli 2022

Angenommen: 24. November 2022

Veröffentlicht: 30. November 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-25095-4

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