Febuxostat verzögert das Fortschreiten der Karotis-Atherosklerose bei Patienten mit asymptomatischer Hyperurikämie nicht: Eine randomisierte, kontrollierte Studie

Aug 08, 2023

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Forschungsartikel

Rollen Konzeptualisierung, Datenkuration, formale Analyse, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Visualisierung, Schreiben – Originalentwurf

* E-Mail: [email protected] (AT); [email protected] (KN)

Zugehörigkeitsabteilung für Herz-Kreislauf-Medizin, Saga-Universität, Saga, Japan

http://orcid.org/0000-0003-3352-7661

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Zugehörigkeitsabteilung für Kardiologie, Dokkyo Medical University Saitama Medical Center, Koshigaya, Japan

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Zugehörigkeitsabteilung für Herz-Kreislauf-Medizin, JR Hiroshima Hospital, Hiroshima, Japan

http://orcid.org/0000-0002-0183-2541

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Zugehörige Abteilung für Kardiologie, Osaka Medical College, Takatsuki, Japan

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Zugehörige Abteilung für Kardiologie, Osaka Medical College, Takatsuki, Japan

http://orcid.org/0000-0003-1228-1201

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Zugehörigkeitsabteilung für Kardiologie, Medizinische Universität Tokio, Tokio, Japan

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Zugehörigkeit Abteilung für Herz-Kreislauf-Medizin, Institut für Biomedizinische Wissenschaften, Tokushima University Graduate School, Tokushima, Japan

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Zugehörigkeit: Abteilung für Herz-Kreislauf-Chirurgie, Nihon University School of Medicine, Tokio, Japan

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Zugehörige Abteilung für Innere Medizin, Hanyu General Hospital, Hanyu, Japan

http://orcid.org/0000-0003-1841-6728

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Zugehörigkeitsabteilung für klinische Forschung, Nationale Krankenhausorganisation, Tochigi Medical Center, Utsunomiya, Japan

http://orcid.org/0000-0001-8304-4516

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Zugehörigkeitsabteilung für Herz-Kreislauf-Medizin, Dokkyo Medical University, Mibu, Japan

http://orcid.org/0000-0002-8260-833X

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Zugehörigkeitsabteilung für Diabetes, Endokrinologie und Stoffwechsel, Abteilung für Medizin, Kimitsu Chuo Krankenhaus, Kisarazu, Japan

http://orcid.org/0000-0003-2535-5396

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Zugehörigkeitsabteilung für Herz-Kreislauf-Medizin, Abteilung für Medizin, Medizinische Fakultät der Jichi Medical University, Shimotsuke, Japan

http://orcid.org/0000-0002-8251-4480

Rollen Konzeptualisierung, Datenkuration, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Software, Überwachung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeitsabteilung für klinische Labormedizin, Medizinische Fakultät, Universität Tsukuba, Tsukuba, Japan

http://orcid.org/0000-0003-3794-899X

Rollen Konzeptualisierung, Datenkuration, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Überwachung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeitsabteilung für klinische Pharmakologie und Therapeutik, Universität Ryūkyū, Nishihara, Japan

http://orcid.org/0000-0003-0456-0841

Rollen Konzeptualisierung, Datenkuration, Untersuchung, Projektverwaltung, Überwachung, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Zugehörigkeitsabteilung für Herz-Kreislauf-Medizin, Graduiertenschule für biomedizinische Wissenschaften der Universität Nagasaki, Nagasaki, Japan

Rollen Konzeptualisierung, Datenkuration, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Überwachung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeitsabteilung für kardiovaskuläre Regeneration und Medizin, Forschungsinstitut für Strahlenbiologie und Medizin, Universität Hiroshima, Hiroshima, Japan

Rollen Konzeptualisierung, Datenkuration, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Überwachung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit Abteilung für Herz-Kreislauf-Medizin, Institut für Biomedizinische Wissenschaften, Tokushima University Graduate School, Tokushima, Japan

http://orcid.org/0000-0003-3741-5560

Rollen Konzeptualisierung, Datenkuration, Untersuchung, Projektverwaltung, Überwachung, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Zugehörigkeitsabteilung für kardiovaskuläre Medizin und Bluthochdruck, Graduiertenschule für medizinische und zahnmedizinische Wissenschaften, Kagoshima-Universität, Kagoshima, Japan

Rollen Konzeptualisierung, Datenkuration, Untersuchung, Projektverwaltung, Überwachung, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Zugehörigkeitsabteilung für Endokrinologie, Hämatologie und Gerontologie, Chiba University Graduate School of Medicine, Chiba, Japan

Rollen Konzeptualisierung, Datenkuration, Untersuchung, Projektverwaltung, Überwachung, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Zugehörigkeitsabteilung für Kardiologie, Graduiertenschule für Medizin der Universität Nagoya, Nagoya, Japan

http://orcid.org/0000-0003-2723-6243

Rollen Konzeptualisierung, Datenkuration, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Überwachung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeitsabteilung für Herz-Kreislauf-Medizin, Saga-Universität, Saga, Japan

http://orcid.org/0000-0003-4335-5795

Rollen Konzeptualisierung, Datenkuration, formale Analyse, Finanzierungseinwerbung, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Ressourcen, Überwachung, Validierung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

* E-Mail: [email protected] (AT); [email protected] (KN)

Zugehörigkeitsabteilung für Herz-Kreislauf-Medizin, Saga-Universität, Saga, Japan

http://orcid.org/0000-0002-2534-0939

Ein erhöhter Serumharnsäurespiegel (SUA) ist mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden. Pharmakologische Interventionen mit harnsäuresenkenden Mitteln, wie dem herkömmlichen Purinanalogon-Xanthinoxidase (XO)-Hemmer Allopurinol, werden in der klinischen Praxis seit langem häufig zur Senkung der SUA-Werte eingesetzt. Febuxostat, ein neuartiger, nicht purinselektiver Inhibitor von XO, hat eine höhere Wirksamkeit zur Hemmung der XO-Aktivität und eine größere harnsäuresenkende Wirksamkeit als herkömmliches Allopurinol. Es fehlen jedoch klinische Beweise für die Wirkung von Febuxostat auf Arteriosklerose. Der Zweck der Studie bestand darin, zu testen, ob die Behandlung mit Febuxostat das Fortschreiten der Karotis-Intima-Media-Dicke (IMT) bei Patienten mit asymptomatischer Hyperurikämie verzögert.

Bei der Studie handelte es sich um eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene klinische Studie mit verblindetem Endpunkt, die zwischen Mai 2014 und August 2018 an 48 Standorten in ganz Japan durchgeführt wurde. Erwachsene mit asymptomatischer Hyperurikämie (SUA > 7,0 mg/dl) und maximaler IMT der Arteria carotis communis (CCA) ≥ 1,1 mm beim Screening wurden über ein Central-Web-System zu gleichen Teilen verteilt und erhielten entweder dosiertes Febuxostat (10–60 mg täglich) oder eine nicht-pharmakologische Modifikation des Lebensstils im Kontrollarm bei Hyperurikämie, wie z eine gesunde Ernährung und Bewegungstherapie. Von den 514 eingeschriebenen Teilnehmern wurden 31 von der Analyse ausgeschlossen, während die restlichen 483 Personen (Durchschnittsalter 69,1 Jahre [Standardabweichung 10,4 Jahre], weiblich 19,7 %) in die Primäranalyse einbezogen wurden (Febuxostat-Gruppe, 239; Kontrollgruppe, 244). , basierend auf einem modifizierten Intention-to-Treat-Prinzip. Die Karotis-IMT-Bilder wurden von einem einzelnen Sonographen an jedem Standort aufgezeichnet und behandlungsblind von einem einzelnen Analysegerät in einem zentralen Kernlabor ausgelesen. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Änderung der mittleren IMT des CCA vom Ausgangswert auf 24 Monate, bestimmt durch Kovarianzanalyse unter Verwendung der Allokationsanpassungsfaktoren (Alter, Geschlecht, Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes, SUA-Ausgangswert und maximale IMT des CCA zu Studienbeginn). ) als Kovariaten. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten Veränderungen anderer Karotis-Ultraschallparameter und SUA sowie die Häufigkeit klinischer Ereignisse. Die Mittelwerte (± Standardabweichung) der CCA-IMT betrugen 0,825 mm ± 0,173 mm in der Febuxostat-Gruppe und 0,832 mm ± 0,175 mm in der Kontrollgruppe (mittlere Differenz zwischen den Gruppen [Febuxostat − Kontrolle]: −0,007 mm [95 % Konfidenzintervall (KI) −0,039 mm bis 0,024 mm; P = 0,65]) zu Studienbeginn; 0,832 mm ± 0,182 mm in der Febuxostat-Gruppe und 0,848 mm ± 0,176 mm in der Kontrollgruppe (mittlere Differenz zwischen den Gruppen –0,016 mm [95 %-KI –0,051 mm bis 0,019 mm; P = 0,37]) nach 24 Monaten. Im Vergleich zur Kontrollgruppe hatte Febuxostat keinen signifikanten Einfluss auf den primären Endpunkt (mittlere prozentuale Veränderung 1,2 % [95 %-KI −0,6 % bis 3,0 %] in der Febuxostat-Gruppe (n = 207) gegenüber 1,4 % [95 %-KI −0,5 % bis 3,3 %] in der Kontrollgruppe (n = 193); mittlerer Unterschied zwischen den Gruppen –0,2 % [95 %-KI –2,3 % bis 1,9 %; P = 0,83]). Febuxostat hatte auch keinen Einfluss auf die anderen Ultraschallparameter der Karotis. Die mittleren SUA-Ausgangswerte waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar (Febuxostat 7,76 mg/dl ± 0,98 mg/dl gegenüber der Kontrollgruppe 7,73 mg/dl ± 1,04 mg/dl; mittlere Differenz zwischen den Gruppen 0,03 mg/dl [95 %]. CI −0,15 mg/dl bis 0,21 mg/dl; P = 0,75]). Der mittlere SUA-Wert nach 24 Monaten war in der Febuxostat-Gruppe signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (Febuxostat 4,66 mg/dl ± 1,27 mg/dl gegenüber der Kontrolle 7,28 mg/dl ± 1,27 mg/dl; mittlere Differenz zwischen den Gruppen). , −2,62 mg/dl [95 %-KI −2,86 mg/dl bis −2,38 mg/dl; P < 0,001]). Episoden von Gichtarthritis traten nur in der Kontrollgruppe auf (4 Patienten [1,6 %]). Während der Nachbeobachtung kam es in der Febuxostat-Gruppe zu drei Todesfällen und in der Kontrollgruppe zu sieben Todesfällen. Eine Einschränkung der Studie war das Studiendesign, da es sich nicht um eine placebokontrollierte Studie handelte, eine relativ kleine Stichprobengröße und eine kurze Interventionsdauer hatte und nur japanische Patienten mit asymptomatischer Hyperurikämie eingeschlossen wurden.

Bei japanischen Patienten mit asymptomatischer Hyperurikämie verzögerte eine 24-monatige Behandlung mit Febuxostat im Vergleich zur nicht-pharmakologischen Behandlung das Fortschreiten der Karotis-Atherosklerose nicht. Diese Ergebnisse unterstützen nicht den Einsatz von Febuxostat zur Verzögerung der Karotis-Atherosklerose in dieser Population.

Register für klinische Studien des University Hospital Medical Information Network UMIN000012911.

Zitat: Tanaka A, Taguchi I, Teragawa H, Ishizaka N, Kanzaki Y, Tomiyama H, et al. (2020) Febuxostat verzögert das Fortschreiten der Karotis-Atherosklerose bei Patienten mit asymptomatischer Hyperurikämie nicht: Eine randomisierte, kontrollierte Studie. PLoS Med 17(4): e1003095. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003095

Wissenschaftlicher Herausgeber:Claudio Borghi, Universität Bologna, ITALIEN

Erhalten:17. September 2019;Akzeptiert:30. März 2020;Veröffentlicht:22. April 2020

Urheberrechte ©: © 2020 Tanaka et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License verbreitet wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, sofern der ursprüngliche Autor und die Quelle genannt werden.

Datenverfügbarkeit: Da die Daten potenziell identifizierende oder sensible Patienteninformationen enthalten, können sie nicht öffentlich zugänglich gemacht werden. Die Daten stehen für eine Sekundäranalyse auf echte Anfrage von Forschern zur Verfügung, die einen kurzen Vorschlag einreichen, in dem ihre beabsichtigte Verwendung der Daten dargelegt wird, und nach Genehmigung durch den Hauptforscher und den Lenkungsausschuss der PRIZE-Studie. Anfragen sind an das Sekretariat der PRIZE-Studie zu richten (Kontakt über [email protected] oder [email protected]).

Finanzierung: Die Arbeit wurde von Teijin Pharma Limited, Japan, finanziert und KN erhielt die Finanzierung. Der Geldgeber der Studie hatte keinerlei Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerfassung, Datenanalyse, Dateninterpretation oder das Verfassen des Berichts.

Konkurrierende Interessen: Ich habe die Richtlinien der Zeitschrift gelesen und die Autoren dieses Manuskripts haben die folgenden konkurrierenden Interessen: AT hat ein bescheidenes Honorar von Teijin erhalten. IT hat ein Forschungsstipendium von JSPS Grants-in-Aid for Scientific Research erhalten. HTe meldet Dozentenhonorare von Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Kowa, Takeda, Mitsubishi Tanabe und Sanwa Kagaku Kenkyusho. NI hat Zuschüsse von Sanwa Kagaku Kenkyusho erhalten. HTo verfügte über einen Fonds, der von Omron und Asahi Calpis Wellness unterstützt wurde. MS erhielt Honorare von Bayer, Boehringer Ingelheim, Takeda, Astellas, Mochida, Mitsubishi Tanabe, Pfizer, Novartis; Forschungsförderung von Boehringer Ingelheim; Stipendien von Astellas, Takeda, Daiichi Sankyo, MSD, Novartis, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca und Pfizer. KK hat von Teijin ein bedeutendes Forschungsstipendium erhalten. SU meldet Forschungsstipendien von Bristol-Myers Squibb und Kowa; Zweckgebundene Forschungsstipendien von Bristol-Myers Squibb, Chugai, MSD, Pfizer und Takeda; Dozentenhonorare von Boehringer Ingelheim und MSD. KM erhielt Honorare von Teijin und Sanwa Kagaku Kenkyusho; Forschungsstipendien von Teijin und Sanwa Kagaku Kenkyusho. YH erhielt Beratungshonorare von Mitsubishi Tanabe; Honorare und Zuschüsse von Teijin, Boehringer Ingelheim, Merck, Sanofi, AstraZeneca, Kyowa Hakko Kirin, Takeda, Astellas, Daiichi Sankyo, Mochida, Nihon Kohden, Shionogi, Nippon Sigma, Sanwa Kagaku Kenkyusho, Unex und Kao; Honorare von Radiometer, Omron, Sumitomo Dainippon, Otsuka, Torii, Kowa, Fujiyakuhin, Amgen, Nippon Shinyaku, Itamar, Bayer, Eli Lilly und Ono. KY erhielt Forschungsstipendien von Astellas und MSD; Vortragshonorar von Astellas und Sumitomo Dainippon. TM meldet Zuschüsse von Pfizer, Daiichi Sankyo, Mitsubishi Tanabe, Astellas, Bayer, Takeda, Boehringer Ingelheim; persönliche Honorare von Daiichi Sankyo, Mitsubishi Tanabe, Boehringer Ingelheim, Bayer, MSD, außerhalb der eingereichten Arbeit. JO gehört zur Fakultät des Forschungsprogramms (Lehrstuhlkurs), die von Fukuda Denshi gefördert wird. KN hat Honorare von Eli Lilly, Astellas, Ono, Takeda, Daiichi Sankyo, Boehringer Ingelheim, MSD, Mitsubishi Tanabe, AstraZeneca erhalten; Forschungsstipendien von Amgen, Teijin, Terumo, Mitsubishi Tanabe, Asahi Kasei, Astellas, Boehringer Ingelheim, Bayer; Stipendien von Bayer, Daiichi Sankyo, Teijin, Astellas, Takeda, Bristol-Myers Squibb. Alle anderen Autoren erklären keine Interessenkonflikte.

Abkürzungen: ANCOVA, Kovarianzanalyse; CCA, gemeinsame Halsschlagader; CI, Konfidenzintervall; Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; FDA, Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde; ICA, innere Halsschlagader; IMT, Intima-Media-Dicke; MMRM, Mixed-Effects-Modell für wiederholte Messungen; SD, Standardabweichung; SUA, Serumharnsäure; XO, Xanthinoxidase

Ein erhöhter Serumharnsäurespiegel (SUA) kann mit kardiometabolischen Anomalien verbunden sein, einschließlich Bluthochdruck und Insulinresistenz, was möglicherweise zur Entwicklung von Arteriosklerose und daraus resultierenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) führt [1–3]. Daher gilt Hyperurikämie als Restrisikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen [4], und ob eine harnsäuresenkende Therapie die Atherosklerose abschwächen und die Prognose verbessern kann, ist eine wichtige klinische Frage.

Pharmakologische Eingriffe mit harnsäuresenkenden Mitteln wie Allopurinol, einem herkömmlichen Purinanalogon-Xanthinoxidase (XO)-Hemmer, werden in der klinischen Praxis seit langem häufig eingesetzt, um die Entwicklung von Gicht zu verhindern und die SUA-Werte zu senken. XO ist ein Enzym, das für die Katalyse des letzten Schritts bei der Umwandlung von Purin in Harnsäure verantwortlich ist. Durch seine Wirkung entstehen überschüssige reaktive Sauerstoffspezies, die eine schädliche Rolle bei der Pathogenese der Arteriosklerose spielen können [5,6]. Bisher haben experimentelle Studien an Apolipoprotein-E-Knockout-Mäusen, denen eine westliche Diät verabreicht wurde [7,8], gezeigt, dass die XO-Hemmung die Endothelfunktion verbesserte und experimentelle Arteriosklerose abschwächte, indem sie die übermäßige Produktion von oxidativem Stress unterdrückte.

Febuxostat, ein neuartiger nicht-purinselektiver XO-Inhibitor, wurde für die Behandlung von Hyperurikämie und Gicht zugelassen. Es ist bekannt, dass Febuxostat eine stärkere Hemmung der XO-Aktivität und eine stärkere harnsäuresenkende Wirksamkeit aufweist als herkömmliches Allopurinol [9,10]. Dementsprechend könnte Febuxostat eine überlegene antioxidative und antiatherogene Wirkung haben als Allopurinol [7,11]. Allerdings war Febuxostat in der jüngsten CARES-Studie, an der Patienten mit Gicht und dokumentierter Herz-Kreislauf-Erkrankung teilnahmen, Allopurinol hinsichtlich der Häufigkeit zusammengesetzter Herz-Kreislauf-Ereignisse, einschließlich atherosklerosebedingter koronarer und zerebraler Ereignisse, nicht unterlegen [12]. Daher ist es immer noch umstritten, ob Febuxostat im klinischen Umfeld einen positiven Einfluss auf Arteriosklerose und relevante Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben kann [13].

Wir berichten hier über die Ergebnisse einer langfristigen, multizentrischen, randomisierten klinischen Studie, die die Auswirkungen von Febuxostat auf Atherosklerose bei japanischen Patienten mit Hyperurikämie untersuchte, indem Veränderungen der Intima-Media-Dicke der Karotis (IMT) als Ersatzmarker für Atherosklerose gemessen wurden.

Bei der PRIZE-Studie (Programm zur Gefäßbewertung unter Harnsäurekontrolle durch Xanthinoxidase-Hemmer, Febuxostat: multizentrisch, randomisiert kontrolliert) handelte es sich um eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene klinische Studie mit verblindetem Endpunkt. Nach Abschluss der Studienregistrierung im Januar 2014 (Register für klinische Studien des University Hospital Medical Information Network UMIN000012911 [https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000015081]) wurde die Studie abgeschlossen Die Rekrutierung erfolgte zwischen Mai 2014 und August 2018 an 48 klinischen Standorten in ganz Japan.

Das Studienprotokoll wurde von den örtlichen institutionellen Prüfungsausschüssen und unabhängigen Ethikkommissionen an allen Standorten genehmigt. Der Versuch wurde in voller Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und den ethischen Richtlinien für medizinische und gesundheitliche Forschung am Menschen durchgeführt, die vom Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales sowie vom Ministerium für Bildung, Kultur, Sport, Wissenschaft und Technologie aufgestellt wurden in Japan. Vor der Einschreibung erhielten alle Teilnehmer eine angemessene Erläuterung des Studienplans und gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Studie wird gemäß den CONSORT-Richtlinien berichtet (S1 CONSORT-Checkliste).

Zur Beurteilung der Eignung wurde vor der Randomisierung die maximale IMT der Arteria carotis communis (CCA) gemessen. Nachdem die Eignung bestätigt und der medizinische Hintergrund überprüft worden war, wurden die Patienten zu gleichen Teilen entweder einer Febuxostat-Gruppe (10–60 mg täglich) oder einer Kontrollgruppe (nicht-pharmakologische Behandlung von Hyperurikämie) zugeteilt. Alle Patienten wurden mit Studienbesuchen nachuntersucht, die 1, 2, 3, 6, 12 und 24 Monate nach dem Basisbesuch geplant waren. Eine Ultraschalluntersuchung der Halsschlagader wurde zu Studienbeginn und nach 12 und 24 Monaten (oder bei vorzeitigem Abbruch) an jeder lokalen Stelle durchgeführt. Das vollständige Protokoll finden Sie inS1-Text, und die Einzelheiten der Studienbegründung und des Studiendesigns wurden bereits zuvor beschrieben [14].

Die Einschluss- und Ausschlusskriterien für die Studie sind in aufgeführtS1-Tabelle . Für die Studie geeignete Personen waren Erwachsene (im Alter von ≥ 20 Jahren), die eine asymptomatische Hyperurikämie mit einem SUA > 7,0 mg/dl und einem maximalen CCA-IMT ≥ 1,1 mm hatten, gemessen bei der Eignungsprüfung, definiert als Karotis-Arterienplaque (lokal hervorstehende Läsion). gemäß den Richtlinien der Japan Society of Ultraschall in der Medizin und der Japan Academy of Neurosonology [15]. Wichtige Ausschlusskriterien waren die Verabreichung jeglicher SUA-senkender Mittel innerhalb des Zeitraums von 8 Wochen vor der Beurteilung der Eignung, das Vorhandensein von Gichttophus oder Symptome einer Gichtarthritis innerhalb eines Jahres vor der Beurteilung der Eignung.

Die Patienten wurden im automatischen webbasierten PRIZE-Datenzentrum im Verhältnis 1:1 einer Febuxostat-Gruppe oder einer Kontrollgruppe zugeteilt. Die Randomisierung wurde unter Verwendung einer modifizierten Minimierungsmethode mit einer voreingenommenen Münzzuordnung durchgeführt, die auf Alter (<65, ≥65 Jahre), Geschlecht, Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Typ-2-Diabetes, SUA (<8,0, ≥8,0 mg/dl) und andere Faktoren abgestimmt war maximales CCA-IMT (<1,3, ≥1,3 mm).

Alle Teilnehmer beider Gruppen erhielten eine entsprechende Lebensstilmodifikation für Hyperurikämie, wie gesunde Ernährung und Bewegungstherapie, und die Modifikation wurde während des Studienzeitraums fortgesetzt. Basierend auf dem Protokoll erhielten die der Febuxostat-Gruppe zugeordneten Patienten eine Anfangsdosis von 10 mg täglich, die nach einem Monat auf 20 mg täglich und nach 2 Monaten auf 40 mg täglich titriert wurde. Als Erhaltungsdosis wurden 40 mg Febuxostat täglich angestrebt, nach 3 Monaten oder später konnte die Febuxostat-Dosis jedoch auf 60 mg täglich erhöht werden. Wenn die SUA-Werte während des Studienzeitraums auf ≤ 2,0 mg/dl sanken, wurde die Erhaltungsdosis um 20 mg verringert.

Die Hintergrundbehandlung jedes Teilnehmers, wie Antidiabetika, Thrombozytenaggregationshemmer, blutdrucksenkende Mittel und Lipidsenker, blieb während des Studienzeitraums, basierend auf dem klinischen Zustand des Patienten, wenn möglich unverändert.

Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Änderung der mittleren IMT des CCA vom Ausgangswert bis 24 Monate.

Die sekundären Endpunkte umfassten Folgendes: (1) Die Werte und Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert nach 12 und 24 Monaten in der mittleren und maximalen IMT des CCA (mit Ausnahme des primären Endpunkts), des Bulbus und der A. carotis interna (ICA) und die Plaquefläche und der Plaque-Graustufenmedian; (2) die Werte und Veränderungen der SUA gegenüber dem Ausgangswert nach 6, 12 und 24 Monaten; (3) die Werte und Veränderungen der Vitalfunktionen und Labormessungen gegenüber dem Ausgangswert; (4) die Inzidenz vorab festgelegter zusammengesetzter und individueller klinischer Ereignisse (S2-Text ), bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt und Schlaganfall, renalen Ereignissen (Verdoppelung des Serumkreatinins, Beginn einer Nierenersatztherapie oder Nierentransplantation) und Tod jeglicher Ursache; und (5) unerwünschte Ereignisse während des Studienzeitraums.

Das Protokoll und die Methode zur Messung der Karotis-IMT wurden bereits ausführlich beschrieben [14,16]. Laut Prüfhandbuch (S3-Text ), basierend auf dem standardisierten Protokoll [17], wurde an jeder Stelle eine hochauflösende Ultraschalluntersuchung der Halsschlagader unter Verwendung eines Standardsystems, das mit einem >7,5-MHz-Linearwandler ausgestattet war, blind von einem erfahrenen, ausgebildeten Sonographen durchgeführt, der an einer Vorlesung über teilgenommen hatte Aufnahme von Bildern des Karotis-IMT. Alle Bilddaten wurden als JPEG-Dateien gespeichert und dann an das zentrale Bildgebungslabor gesendet, wo ein Expertenanalysator die IMT-Werte blind mithilfe eines automatisierten IMT-Messsoftwareprogramms (Vascular Research Tools 5, Medical Imaging Applications LLC, Coralville, USA) maß. IA) [18].

Um die mittlere CCA-IMT zu messen, wurden longitudinale B-Modus-Bilder von jeder CCA aufgenommen und die mittlere IMT der CCA im kontinuierlichen Bereich 10 mm proximal zum Ursprung des Bulbus an der gegenüberliegenden Wand mithilfe eines Autotracing-Systems bestimmt. Die maximale CCA-IMT wurde als die maximale IMT definiert, die an den nahen und fernen Wänden in den gescannten CCA-Bereichen gemessen wurde. Die mittleren und maximalen IMT-Werte auf der linken und rechten Seite wurden zu Studienbeginn sowie nach 12 und 24 Monaten gemittelt. Die absoluten und prozentualen Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert nach 12 und 24 Monaten wurden für jede Seite berechnet und dann gemittelt. Auf ähnliche Weise wurden auch die folgenden IMTs gemessen: mittlere und maximale IMTs des Bulbus und des ICA. Plaque wurde als Fokusregion mit einem IMT ≥ 1,1 mm definiert, die in das Lumen hineinragte und sich von der angrenzenden Grenze abgrenzte [15], und der Plaquebereich mit der geringsten Echogenität und seine mittlere Grauskala wurden ebenfalls automatisch gemessen [19].

Die Stichprobengröße wurde auf der Grundlage der folgenden Annahmen berechnet: ein Unterschied zwischen den Gruppen von 1,6 % beim primären Endpunkt 24 Monate nach Studienbeginn [16,20], eine Standardabweichung (SD) von 6,0 % für individuelle Unterschiede und eine Nachweisleistung von 80 % für einen zweiseitigen T-Test mit zwei Stichproben und einem Signifikanzniveau von 0,05. Die Stichprobengröße wurde auf 250 Patienten in jeder Gruppe festgelegt, wobei mit einer Abbrecherquote von 10 % gerechnet wurde.

Der vollständige statistische Analyseplan erscheint inS4-Text . Die Daten für die primären und sekundären Endpunkte wurden zu jedem Zeitpunkt erfasst. Alle Wirksamkeitsanalysen wurden in einer modifizierten Intention-to-Treat-Methode durchgeführt, einschließlich aller randomisierten Probanden, die nicht für die Nachbeobachtung verloren gingen. Für die Basisvariablen wurden die zusammenfassenden Statistiken als Häufigkeiten und Anteile für kategoriale Daten und als Mittelwert (SD) oder Median (Interquartilbereich) für kontinuierliche Variablen ausgedrückt.

Für die primäre Analyse wurde die mittlere prozentuale Änderung des mittleren CCA-IMT vom Ausgangswert bis 24 Monate und sein 95 %-Konfidenzintervall (CI), geschätzt durch Kovarianzanalyse (ANCOVA) unter Verwendung der Allokationsanpassungsfaktoren als Kovariaten, zwischen den verglichen Behandlungsgruppen. Die Analyse des primären Endpunkts erfolgte auch in Untergruppen, geschichtet nach Zuordnung und vorab festgelegten Faktoren. Obwohl wir fehlende Daten für die Primäranalyse nicht unterstellt haben, wurde eine Sensitivitätsanalyse unter Verwendung eines Mixed-Effects-Modells für wiederholte Messungen (MMRM) durchgeführt, um die Auswirkung dieser fehlenden Daten zu untersuchen. Vergleiche der Veränderungen der anderen Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen wurden mit einem Student-Unpaired-t-Test durchgeführt.

Alle P-Werte waren zweiseitig mit einem Signifikanzniveau von 0,05 und es gab keine Anpassungen für Mehrfachvergleiche. Alle statistischen Analysen wurden mit der SAS-Softwareversion 9.4 durchgeführt.

Zwischen Mai 2014 und Juni 2016 wurden 514 Patienten in der Studie registriert und nach dem Zufallsprinzip entweder der Febuxostat-Gruppe (n = 257) oder der Kontrollgruppe (n = 257) zugeordnet (Abb. 1 ). Insgesamt 31 Patienten (Febuxostat, 18 Patienten; Kontrolle, 13 Patienten) konnten wegen doppelter Registrierung, freiwilligem Rückzug, keinem Besuch nach der Randomisierung oder Protokollabweichung nicht nachuntersucht werden. Die Studie wurde von 86,0 % der mit Febuxostat behandelten Patienten und 82,9 % der Kontrollpatienten abgeschlossen. Innerhalb der modifizierten Intention-to-Treat-Population (vollständiger Analysesatz: Febuxostat, 239 Patienten; Kontrolle, 244 Patienten) wurden 207 Patienten (86,6 %) in der Febuxostat-Gruppe und 193 Patienten (79,1 %) in der Kontrollgruppe eingeschlossen Analyse des primären Endpunkts.Tabelle 1zeigt die demografischen Grunddaten und klinischen Merkmale der gesamten Analysepopulation und es schien, dass die Gruppen gut zusammenpassten.

IMT, Intima-Media-Dicke.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003095.g001

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003095.t001

In der Febuxostat-Gruppe erhielten 33,9 % der Patienten 10 mg, 23,5 % 20 mg, 2,3 % 30 mg, 29,4 % 40 mg und 5,0 % erhielten 60 mg täglich als endgültige angepasste Dosis von Febuxostat (S1 Abb ). Die mittlere Febuxostat-Tagesdosis betrug 22,8 (SD 15,9) mg nach 24 Monaten oder Beendigung für den gesamten Analysesatz und 24,5 (SD 15,2) mg nach 24 Monaten oder Beendigung bei den Patienten, die Febuxostat bis zum Ende der Studie erhielten.

Die mittleren CCA-IMT-Werte zu Studienbeginn betrugen 0,825 (SD 0,173) mm und 0,832 (SD 0,175) mm in der Febuxostat- bzw. Kontrollgruppe. Die absoluten Werte und Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert waren zwischen den Behandlungsgruppen sowohl nach 12 als auch nach 24 Monaten vergleichbar (Tabelle 2 ). Für den primären Endpunkt betrugen die um Allokationsfaktoren angepassten mittleren prozentualen Änderungen 1,2 % (95 %-KI –0,6 % bis 3,0 %) in der Febuxostat-Gruppe und 1,4 % (95 %-KI –0,5 % bis 3,3 %) in der Kontrollgruppe. mit einem mittleren Unterschied zwischen den Gruppen (Febuxostat − Kontrolle) –0,2 % (95 % KI –2,3 % bis 1,9 %; P = 0,83). Bei der Sensitivitätsanalyse mit dem MMRM wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet (S2-Tabelle ). Subgruppenanalysen zeigten, dass Febuxostat in den Subgruppen eine inkonsistente Wirkung ohne signifikante Heterogenität auf den primären Endpunkt hatte (Abb. 2 ). Bei den mit Febuxostat behandelten Patienten zeigten jedoch die Untergruppen mit einem SUA ≥ 8,0 mg/dl zu Studienbeginn oder diejenigen, die Thrombozytenaggregationshemmer erhielten, eine Tendenz zu einer Verringerung des primären Endpunkts. Zusätzliche Subgruppenanalysen bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von ≥60 ml/min/1,73 m2 zu Studienbeginn zeigten auch, dass die Subgruppe, die Febuxostat mit einem höheren SUA-Wert (>8,0 mg/dl) einnahm, tendenziell eine größere prozentuale Veränderung aufwies im mittleren CCA-IMT, obwohl der Unterschied zwischen den beiden Gruppen statistisch nicht signifikant war (S2 Abb ). Auch andere Karotis-Ultraschallwerte und deren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert unterschieden sich zu keinem Zeitpunkt zwischen den Behandlungsgruppen (Tabelle 2).

Dargestellt ist die Punktschätzung der mittleren Differenz zwischen den Behandlungsgruppen (Febuxostat − Kontrolle) für den primären Endpunkt, stratifiziert nach Untergruppen der Zuordnung und vorgegebenen Faktoren. Die Fehlerbalken stellen das 95 %-KI dar. ASCVD, atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung; BMI, Body-Mass-Index; CCA, gemeinsame Halsschlagader; CI, Konfidenzintervall; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; IMT, Intima-Media-Dicke.

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Zu Studienbeginn betrugen die SUA-Werte 7,76 (SD 0,98) mg/dl bzw. 7,73 (SD 1,04) mg/dl in der Febuxostat- bzw. Kontrollgruppe. Es gab signifikante Unterschiede in den SUA-Werten zwischen den Behandlungsgruppen nach 6, 12 und 24 Monaten, und die endgültigen SUA-Werte betrugen 4,66 (SD 1,27) mg/dl und 7,28 (SD 1,27) mg/dl in der Febuxostat- und der Kontrollgruppe , jeweils (Abb. 3 ). Die absoluten Reduzierungen der SUA gegenüber dem Ausgangswert waren nach 6, 12 und 24 Monaten in der Febuxostat-Gruppe ebenfalls deutlich größer als in der Kontrollgruppe.

Die Werte werden als Mittelwerte ausgedrückt, wobei die Fehlerbalken die Standardabweichungen anzeigen. (A) Änderungen im mittleren SUA. Die mittleren SUA-Werte waren in der Febuxostat-Gruppe nach 6 Monaten niedriger (Febuxostat 5,14 [SD 1,26] mg/dl gegenüber der Kontrollgruppe 7,43 [SD 1,14] mg/dl; mittlere Differenz zwischen den Gruppen [Febuxostat – Kontrolle] –2,28 mg /dL [95 % KI –2,50 bis –2,06 mg/dL]; P < 0,001), 12 Monate (Febuxostat: 5,06 [SD 1,32] mg/dL versus Kontrolle, 7,31 [SD 0,99] mg/dL; Mittelwert zwischen den Gruppen Unterschied –2,25 mg/dl [95 %-KI –2,47 bis –2,03 mg/dl]; P < 0,001) und 24 Monate (Febuxostat, 4,66 [SD 1,27] mg/dl versus Kontrolle, 7,28 [SD 1,27] mg/dl ; mittlere Differenz zwischen den Gruppen –2,62 mg/dl [95 %-KI –2,86 bis –2,38 mg/dl]; P < 0,001). (B) Absolute Änderungen in SUA. Die mittleren Unterschiede zwischen den Gruppen in der absoluten Veränderung der SUA gegenüber dem Ausgangswert waren auch nach 6 Monaten (–2,31 mg/dl [95 % KI –2,55 bis –2,08 mg/dl]; P < 0,001), nach 12 Monaten (–2,31 mg/dl) signifikant mg/dL [95 % CI –2,56 bis –2,06 mg/dL]; P < 0,001) und 24 Monate (–2,65 mg/dL [95 % CI –2,93 bis –2,37 mg/dL]; P < 0,001). CI, Konfidenzintervall; SD, Standardabweichung; SUA, Serumharnsäure.

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Der mittlere systolische Ausgangsblutdruck betrug 128,9 (SD 14,7) mm Hg und 127,0 (SD 15,7) mm Hg in der Febuxostat- bzw. Kontrollgruppe. Obwohl nach 12 Monaten ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen in der absoluten Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert beobachtet wurde, gab es nach 24 Monaten keinen signifikanten Unterschied. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in den Werten und Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert nach 12 und 24 Monaten beim diastolischen Blutdruck und Body-Mass-Index. Darüber hinaus gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in den Werten und Veränderungen der Laborparameter gegenüber dem Ausgangswert nach 12 und 24 Monaten.

Informationen wurden aus der Sicherheitsanalyse derjenigen Patienten gesammelt, deren Daten nach der Randomisierung erfasst wurden (Febuxostat, 241 Patienten; Kontrolle, 247 Patienten).Tisch 3 fasst die Anzahl der Patienten mit bestätigten klinischen Ereignissen zusammen. Insgesamt wurde in der Febuxostat-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine zahlenmäßig geringere Inzidenz klinischer Ereignisse beobachtet. In der Febuxostat-Gruppe kam es zu einem kardiovaskulären Todesfall und drei Todesfällen jeglicher Ursache, während es in der Kontrollgruppe drei kardiovaskuläre Todesfälle und sieben Todesfälle jeglicher Ursache gab.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003095.t003

Eine Zusammenfassung der von den örtlichen Ermittlern gemeldeten unerwünschten Ereignisse finden Sie inS4-Tabelle . Insgesamt kam es bei 52 Patienten (21,6 %) in der Febuxostat-Gruppe zu einem oder mehreren unerwünschten Ereignissen (insgesamt 88 Ereignisse) und bei 48 Patienten (19,4 %) in der Kontrollgruppe (83 Ereignisse). In der Febuxostat-Gruppe trat keine Gichtarthritis auf, während in der Kontrollgruppe vier Patienten (1,6 %) eine Gichtarthritis entwickelten. In der Febuxostat-Gruppe traten eine eingeschränkte Leberfunktion und Hautausschläge häufiger auf. Einzelne unerwünschte Ereignisse, die von den örtlichen Ermittlern gemeldet wurden, sind in aufgeführtS5-Tabelle . In der Febuxostat-Gruppe traten bei 19 Patienten (7,9 %) unerwünschte Ereignisse auf, die möglicherweise durch die Gabe von Febuxostat verursacht wurden. Von diesen 19 Patienten setzten 11 Febuxostat dauerhaft ab, drei setzten es vorübergehend ab und zwei verringerten die Dosis.

Das Hauptergebnis dieser multizentrischen, randomisierten Studie war, dass eine 24-monatige Behandlung mit Febuxostat das Fortschreiten der Karotis-IMT im Vergleich zu einer nicht-pharmakologischen Änderung des Lebensstils bei japanischen Patienten mit asymptomatischer Hyperurikämie trotz eines signifikanten Unterschieds in den SUA-Werten zwischen den Gruppen nicht verzögerte. Die Behandlung mit Febuxostat war verträglich und erhöhte die Inzidenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die Mortalität in dieser Population nicht.

Unseres Wissens ist dies die erste randomisierte Studie, die untersucht hat, ob die Senkung der SUA-Konzentrationen mittels Febuxostat das Fortschreiten der Karotis-Atherosklerose bei Patienten mit asymptomatischer Hyperurikämie verzögert. Bisher wurde in zwei randomisierten Studien berichtet, dass eine Kurz- und Langzeitbehandlung mit einem herkömmlichen XO-Inhibitor, Allopurinol, das Fortschreiten der Karotis-IMT bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und asymptomatischer Hyperurikämie sowie bei Patienten mit kürzlichem ischämischen Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke abschwächen könnte [ 21,22]. Aufgrund mechanistischer Unterschiede in ihrer Wirkungsweise ist bekannt, dass Febuxostat eine bessere Wirkung auf die XO-Hemmung und SUA-Reduktion hat als Allopurinol [9]. Darüber hinaus wird erwartet, dass Febuxostat überlegene antioxidative und antiatherogene Aktivitäten ausübt [11], was darauf hindeutet, dass Febuxostat möglicherweise einen größeren Nutzen bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hat als Allopurinol. Obwohl Allopurinol in der vorliegenden Studie nicht verwendet wurde, war die Behandlung mit Febuxostat über 24 Monate der nicht-pharmakologischen Behandlung zur Unterdrückung des Fortschreitens der Karotis-Atherosklerose zumindest nicht überlegen, trotz der offensichtlichen harnsäuresenkenden Wirkung von Febuxostat.

Mehrere frühere Studien untersuchten, ob eine pharmakologische harnsäuresenkende Therapie bei Patienten mit Gicht die kardiovaskulären Ergebnisse verbessern könnte, und die Ergebnisse waren umstritten [13,23,24]. Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse unter Verwendung von Daten, die auf der konventionellen Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse basieren, zeigte, dass der klinische Einfluss von Febuxostat auf die Inzidenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Vergleich zu Allopurinol oder Placebo neutral war, während es bei der Behandlung mit Febuxostat zu einer erhöhten Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle kam [25]. ]. Eine groß angelegte Kohortenstudie zeigte ebenfalls keinen Unterschied im Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung zwischen Febuxostat und Allopurinol, es gab jedoch einen Trend zu einem erhöhten Risiko für Gesamtmortalität bei Langzeitanwendung von Febuxostat [26]. In der CARES-Studie, die als Anforderung der Food and Drug Administration (FDA) zur Bewertung der Sicherheit von Febuxostat durchgeführt wurde, erhöhte oder verringerte Febuxostat die Inzidenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Vergleich zu Allopurinol nicht, obwohl es einen signifikanten Anstieg der Inzidenz von kardiovaskulären und allgemeinen Erkrankungen gab. verursachen Todesfälle im Febuxostat-Arm [12]. Daher hat keine Studie eine überlegene oder minderwertige Wirkung von Febuxostat auf das Risiko einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung gezeigt, und dies könnte unsere Ergebnisse teilweise stützen.

Eine frühere Kohortenstudie an einer japanischen Bevölkerung ohne Komorbiditäten zeigte, dass eine asymptomatische Hyperurikämie mit der Entwicklung einer kardiometabolischen Erkrankung verbunden war [3]. Die japanische Leitlinie zur Behandlung von Hyperurikämie und Gicht erlaubt offiziell den Einsatz pharmakologischer Harnsäuresenker bei asymptomatischer Hyperurikämie [27] und unterscheidet sich von den einschlägigen Leitlinien in den USA und Europa [28,29]. Insbesondere ist die Verwendung von Urat-senkenden Mitteln bei asymptomatischer Hyperurikämie bei Patienten mit Nicht-Gicht-Komorbiditäten wie Bluthochdruck, Diabetes, Nierenfunktionsstörung und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zulässig. In unserer Studie hatten die meisten Patienten zu Studienbeginn solche Komorbiditäten, aber keine aktive Gicht. Darüber hinaus waren ihre SUA-Ausgangswerte und die Werte der mittleren CCA-IMT zu Studienbeginn relativ niedrig. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die 24-monatige Behandlung mit Febuxostat zumindest in der untersuchten Gesamtpopulation nicht mit einer offensichtlichen antiatherosklerotischen Wirkung verbunden war. Da jedoch eine Subgruppenanalyse zeigte, dass die Behandlung mit Febuxostat bei Patienten mit SUA ≥ 8,0 mg/dl dazu neigt, das Fortschreiten der CCA-IMT im Vergleich zur nicht-pharmakologischen Behandlung von Hyperurikämie zu verzögern, kann die Wirkung von Febuxostat auf Atherosklerose bei Patienten mit Hyperurikämie unterschiedlich sein Sie können die SUA-Werte senken und bei Patienten mit höheren SUA-Werten klinisch vorteilhaft sein. Darüber hinaus beobachteten wir einen Trend zu einem abgeschwächten Fortschreiten der Karotis-Atherosklerose in der Untergruppe der Patienten unter Febuxostat mit weniger fortgeschrittenen Karotisläsionen, obwohl diese Verbesserung statistisch nicht signifikant war. Dieses Ergebnis lässt vermuten, dass Febuxostat ein früheres Fortschreiten der Karotis-Atherosklerose wirksam abschwächen konnte, was auf eine begrenzte Rolle von Febuxostat bei der Entstehung von Atherosklerose schließen lässt. Weitere Forschung ist daher erforderlich, um die optimalen Patienten mit asymptomatischer Hyperurikämie zu ermitteln, die möglicherweise von der Behandlung mit Febuxostat kardiovaskuläre und renale Vorteile haben könnten [30].

Unter Berücksichtigung aktueller randomisierter Studien mit Febuxostat in Japan zeigte die FREED-Studie, dass Febuxostat das Risiko zusammengesetzter klinischer Ereignisse im Vergleich zur Nicht-Febuxostat-Therapie bei asymptomatischer Hyperurikämie reduzierte, und dies war größtenteils auf die Verzögerung des Fortschreitens der Nierenfunktionsstörung zurückzuführen [31]. In der FEATHER-Studie verlangsamte Febuxostat den Rückgang der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo bei asymptomatischer Hyperurikämie und chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 nicht [32]. In beiden Studien war die Inzidenz zerebraler und kardiovaskulärer Ereignisse zwischen den Behandlungsgruppen bei asymptomatischer Hyperurikämie vergleichbar. Angesichts der Ergebnisse dieser Studien und unserer Erkenntnisse ist es möglicherweise nicht sinnvoll, Febuxostat zur Linderung der Atherogenese und der nachfolgenden kardiovaskulären Erkrankungen einzusetzen, zumindest nicht in der Gesamtpopulation mit asymptomatischer Hyperurikämie. Allerdings kann die durch Febuxostat vermittelte Unterdrückung von Gichtarthritis und Nierenfunktionsstörungen die Lebensqualität und die Zukunftsprognose bei asymptomatischer Hyperurikämie verbessern [31,32]. Wichtig ist, dass die Behandlung mit Febuxostat bei japanischen Patienten mit asymptomatischer Hyperurikämie in diesen randomisierten Studien keine erhöhte Mortalität zeigte.

Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens handelte es sich hierbei um eine offene Studie und nicht um eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie, und das Ergebnis könnte durch die Wahl der Behandlung durch die Forscher verzerrt gewesen sein. Um diese Möglichkeit zu minimieren, wurden alle Endpunkte für die Karotis-IMT automatisch und blind in einem zentralen Kernlabor bewertet. Zweitens war die tatsächliche Abbrecherquote höher als ursprünglich geschätzt, und daher war die Stichprobengröße möglicherweise zu klein, um einen robusten Behandlungseffekt auf die Karotis-IMT festzustellen. Darüber hinaus könnte die Behandlungsdauer (24 Monate) zu kurz gewesen sein. Drittens wurden, wie in den jüngsten randomisierten Studien in Japan [31,32], Patienten mit symptomatischer Hyperurikämie von der Aufnahme ausgeschlossen. Dies ist der auffälligste Unterschied zwischen unserer Studie und anderen Studien, die in anderen Regionen als Japan durchgeführt wurden. Darüber hinaus waren die SUA-Ausgangswerte in unserer Studie relativ niedrig (7,7 mg/dl). Daher ist es möglicherweise nicht möglich, unsere Ergebnisse auf symptomatische Hyperurikämie oder andere ethnische Gruppen zu übertragen. Wir haben auch nicht die Wirkung von Febuxostat mit herkömmlichem Allopurinol verglichen. Viertens waren die Werte des mittleren CCA-IMT trotz der Einbeziehung von Patienten mit einem maximalen CCA-IMT ≥ 1,1 mm relativ niedrig, was auf Plaque in der Halsschlagader hinweist [15]. Ein solcher Befund hat sich kürzlich als erheblicher Risikofaktor für zukünftige Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der japanischen Allgemeinbevölkerung erwiesen [33]. Dies deutet darauf hin, dass es schwierig gewesen wäre, diese Werte mithilfe der Studienintervention weiter zu senken, was sich möglicherweise teilweise auf die in der Studie gemessenen IMTs ausgewirkt hätte. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass die kardiovaskulären Risikofaktoren Bluthochdruck und Hypercholesterinämie unterschiedliche Auswirkungen auf die beiden Komponenten (Intima und Media) der IMT in den Halsschlagadern von Schweinen haben [34]. Daher ist es möglich, dass Hyperurikämie und XO-Hemmer ähnliche Wirkungen haben. Da die derzeit im klinischen Umfeld eingesetzten Karotis-Ultraschalltechniken diese beiden Komponenten jedoch nicht getrennt messen können, war es in unserer Studie nicht möglich zu bestimmen, welche Komponente stärker betroffen war. Fünftens könnte die Änderung der in dieser Studie als primäre und sekundäre Endpunkte verwendeten Scores auf das Löschen fehlender Daten, das Ignorieren des dritten Zeitpunkts oder auf Messfehler zurückzuführen sein. Da dieselben Patienten während der Studie mehrmals gemessen wurden, könnte eine bessere Methode als ANCOVA erforderlich sein, um die Auswirkungen dieser Fehler zu berücksichtigen. Schließlich wurden im Febuxostat-Arm unterschiedliche Dosierungen von Febuxostat verwendet. Die endgültigen Dosen von Febuxostat waren niedriger als erwartet, wobei ein Drittel der Studienteilnehmer nach 24 Monaten weiterhin 10 mg Febuxostat einnahm. Es war daher nicht möglich, einen vaskulären Nutzen von Febuxostat per se unabhängig von der harnsäuresenkenden Wirkung zu beurteilen. Daher sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Auswirkungen von Febuxostat auf Atherosklerose und die kardiovaskuläre Sicherheit bei Patienten mit Hyperurikämie unabhängig von Gicht zu bestimmen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei japanischen Patienten mit asymptomatischer Hyperurikämie eine 24-monatige Behandlung mit Febuxostat im Vergleich zu einer nicht-pharmakologischen Änderung des Lebensstils keine offensichtliche Auswirkung auf das Fortschreiten der Karotis-Atherosklerose hatte. Diese Ergebnisse unterstützen nicht den Einsatz von Febuxostat zur Verzögerung der Karotis-Atherosklerose in dieser Population.

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CCA, gemeinsame Halsschlagader; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; IMT, Intima-Media-Dicke

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Die Autoren danken den Mitgliedern des Data and Safety Monitoring Board: Hiroyuki Daida, MD, PhD (Juntendo University Graduate School of Medicine, Tokio, Japan); Junya Ako, MD, PhD, (Kitasato University School of Medicine, Sagamihara, Japan); und Kazuo Kitagawa, MD, PhD (Tokyo Women's Medical University, Tokio, Japan) und das Clinical Events Committee: Wataru Shimizu, MD, PhD (Nippon Medical School, Tokio, Japan); Yoshio Kobayashi, MD, PhD (Chiba University Graduate School of Medicine, Chiba, Japan); und Masaharu Ishihara (Hyogo College of Medicine, Nishinomiya, Japan). Wir danken außerdem Yasunori Sato, PhD (Keio University School of Medicine, Tokio, Japan) und Shusuke Tani, PhD (Nouvelle Place Inc., Tokio, Japan) für ihre statistische Unterstützung sowie Mikiko Kagiyama (Saga University, Saga, Japan) und Itsuka Suzuki (Nouvelle Place Inc., Tokio, Japan) für Sekretariatsunterstützung. Eine vollständige Liste der Ermittler finden Sie inS5-Text.

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